Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Donor lymfocyteninfusie (DLI)

Versie:
1.0
Publicatiedatum:
8 jan 2016
Auteur(s):
Ellen Meijer, Sacha Zeerleder
ID:
MATCH-DLI-019

Immunologisch achtergrond

Het primaire doel van een allogene stamcel transplantatie is immunologische consolidatie. De basis van deze benadering is alloreactiviteit o.b.v. van genetische verschillen tussen donor en ontvanger. Alhoewel bij de keuze van een geschikte donor gestreefd wordt naar een volledig HLA-match (10/10) kunnen genetische verschillen in de vorm van single nucleotide polymorphisms (SNPs) leiden tot expressie van antigenen (zogenaamde minor histocompatibility antigens, MiHA), die bij de ontvanger een immuunrespons kunnen induceren. Idealiter wordt ernaar gestreefd een immuunrespons te induceren die gericht is tegen MiHAs die selectief op hematopoëtische cellen tot expressie komen met als doel een selectieve graft-vs-tumor (GvT) activiteit te bereiken.

Omdat alloreactiviteit gericht is tegen MiHAs die ook op parenchymcellen tot expressie worden gebracht bestaat, naast het beoogde effect van een GvT reactie, ook het risico van een graft-vs-host reactie. Het is op het moment in de dagelijkse praktijk nog niet mogelijk donoren te kiezen o.b.v. én een HLA klasse 1/2 match én selectieve MiHA mismatch op hematopoëtische cellen.

Gezien het feit dat de reconstitutie van donor cellen in de immunologische omgeving van de ontvanger plaats vindt, bestaat er een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van tolerantie van de T-cellen t.o.v. de MiHAs van de ontvanger. Daarentegen kunnen rijpe donor T-cellen effectief een allorespons induceren die gericht is tegen MiHAs van de ontvanger. Daarom wordt bij een donor lymfocyteninfusie (DLI) gebruik gemaakt van rijpe donor lymfocyten om bij de ontvanger een effectieve allorespons te induceren (1).

 

Het toedienen van een DLI kan in de vorm van een therapeutische DLI (tDLI) gebeuren. tDLI wordt meestal toegepast bij de behandeling van een recidief en/of bij het corrigeren van een onvolledig donorchimerisme (b.v. na niet-myeloablative conditionering) (2).

Pre-emptieve DLI (pDLI) is een gepland en integraal deel van de behandeling na transplantatie met een T-cel gedepleteerd transplantaat met het doel een GvT effect te bereiken (2).

Het aantal toegediende T-cellen gaat parallel samen met het risico op het ontwikkelen van een GvHD. Bij T-cel gedepleteerde transplantaten kunnen al kleine hoeveelheden T-cellen (b.v. 0.1 x 106/kg) leiden tot een ernstige GvHD. Bij tDLI stijgt het risico van GvHD van 10% bij 10 x 106/kg cellen naar 78% na toedienen van 25 x 106/kg (3, 4). Het lijkt erop dat het tijdinterval na transplantatie tot DLI geen effect heeft op het risico GvHD te ontwikkelen (2). Of er een positieve correlatie bestaat tussen interval na transplantatie en de kans op respons is nog niet duidelijk (2).

 

De effectiviteit van een DLI is sterk afhankelijk van het GvT effect, dit effect is in de verschillende hematologische ziekten meer of minder aanwezig. CML is hét voorbeeld van een ziekte met een effectief GvT effect. Bij andere myeloproliferatieve ziekten lijkt er evenzeer sprake te zijn van een GvT effect, echter in duidelijk minder mate t.o.v CML. Bij AML / MDS is er ook sprake van een effectief GvT effect, maar ook hier in minder mate dan bij CML. Laaggradige non-hodgkin lymfomen en multiple myeloom lijken ook gevoelig voor GvT effect, bij Hodgkin lymfoom en ALL is het nog onduidelijk in hoeverre er sprake is van een effectief GvT effect (2).

Procedure DLI

Donor lymfocyten worden m.b.v. leukaferese (zonder voorbehandeling met G-CSF) uit perifeer bloed geïsoleerd. De DLI wordt in escalerende doseringen gegeven met een gemiddeld dosis interval van 8 weken. Er wordt GEEN begeleidende immunosuppressieve therapie gegeven.

 

Indien er geen T-cel depletie is toegepast, is de gebruikelijke dosering bij tDLI:

  • DLI1: 1 x 107/kg CD3 positieve cellen
  • DLI2: 1 x 108/kg CD3 positieve cellen

 

Een acute of chronische graft-vs-host reactie en actieve infecties zijn contra-indicaties voor het verrichten van een DLI.

 

In die situatie dat er wel een T cel depletie is toegepast, b.v. middels ATG of posttransplantatie cyclofosfamide, moet bij de startdosering van een tDLI rekening gehouden worden met verschillende risicofactoren, zoals: wat is het interval tussen DLI en SCT; wat is de kinetiek van de ziekte; wat is het donor type. Zo kan bij een patiënt met een vroeg recidief (b.v. < 6 maanden) multipel myeloom met een MUD donor gekozen worden voor een lagere dosering CD3 positieve cellen van 1 x 106/kg.

Opwerken / nazorg DLI:

  • DLI chimerisme onderzoek (incl. T-/non-T fracties): vooraf DLI en z.n. vervolgonderzoeken om de 4 weken.
  • Bloedgroep bepaling, alleen indien er oorspronkelijk een major ABO mismatch bestond.
  • Respons evaluatie: vooraf en na DLI (b.v. beenmerg, moleculaire- of immunologische markers).
  • Z.n. virale serologie / PCR herhalen.

Complicaties

Het grootste risico na DLI is het optreden van GvHD. In 40 – 60% gaat een acute GvHD optreden (graad III – IV bij 20 – 35%), in 33 – 61% een chronische GvHD. De mortaliteit na DLI door GvHD ligt geschat tussen de 6 – 11%. Het is belangrijk te beseffen dat er een sterke correlatie bestaat tussen het optreden van GvHD en het onwikkelen van een GvT.

 

Het optreden van GvHD is na mediaan 28 – 32 dagen te verwachten, echter is er sprake van een behoorlijke spreiding (5, 6). De kliniek van GvHD komt overeen met het klinische beeld GvHD na transplantatie met voorkeur voor aGvHD van de huid (26%), van de darm (14%) en van de lever (9%) (7). In dezelfde studie wordt het optreden van cGvHD van de huid in 16%, van de darmen in 10%, van de lever in 16% en van de ogen in 4% van de patiënten beschreven (7). Andere studies beschreven een verhoogde incidentie van een hepatitis-like variant van de lever GvHD (8, 9).

 

Risicofactoren voor het ontwikkelen van een GvHD na DLI zijn een niet-kaukasisch etnisch achtergrond en de aanwezigheid van cGvHD (5). In hoeverre de periode na SCT een rol speelt (hoe korter periode na SCT hoe hoger risico op GvHD) is niet duidelijk (10).

Literatuur

 

  1. Jedema I, Falkenburg JHF. Immunotherapy post-transplant. EBMT handbook 6th edition. 2012;Chapter 17:288-301.
  2. Tomblyn M, Lazarus HM. Donor lymphocyte infusions: the long and winding road: how should it be traveled? Bone marrow transplantation. 2008 Nov;42(9):569-79.
  3. Raiola AM, Van Lint MT, Valbonesi M, Lamparelli T, Gualandi F, Occhini D, et al. Factors predicting response and graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusions: a study on 593 infusions. Bone marrow transplantation. 2003 Apr;31(8):687-93.
  4. Verdonck LF, Petersen EJ, Lokhorst HM, Nieuwenhuis HK, Dekker AW, Tilanus MG, et al. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone marrow transplantation. 1998 Dec;22(11):1057-63.
  5. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997 Feb;15(2):433-44.
  6. Collins RH, Jr., Goldstein S, Giralt S, Levine J, Porter D, Drobyski W, et al. Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone marrow transplantation. 2000 Sep;26(5):511-6.
  7. Marks DI, Lush R, Cavenagh J, Milligan DW, Schey S, Parker A, et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2002 Nov 1;100(9):3108-14.
  8. Ma SY, Au WY, Lie AK, Ng IO, Leung AY, Tse EW, et al. Liver graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion for relapses of hematologic malignancies post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone marrow transplantation. 2004 Jul;34(1):57-61.
  9. Akpek G, Boitnott JK, Lee LA, Hallick JP, Torbenson M, Jacobsohn DA, et al. Hepatitic variant of graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion. Blood. 2002 Dec 1;100(12):3903-7.
  10. Frey NV, Porter DL. Graft-versus-host disease after donor leukocyte infusions: presentation and management. Best practice & research Clinical haematology. 2008 Jun;21(2):205-22.