Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Veno-occlusieve ziekte (VOD)

Versie:
2.0
Publicatiedatum:
22 dec 2015
Auteur(s):
Ellen Meijer, Sacha Zeerleder
ID:
MATCH-VOD-001

Inleiding

Veno-occlusieve ziekte van de lever (VOD, veno-occlusive disease of ook wel SOS, sinusoïdal obstruction syndrome) ontstaat binnen de eerste maand na transplantatie door schade t.g.v. de conditionering aan de sinusoïdale endotheelcellen van de lever en (later) ook aan de hepatocyten. Dit leidt uiteindelijk tot obstructie van de leversinus en later ook van de hepatische venulen. Pre-existente leverschade is de belangrijkste risicofactor naast busulfan, maar ook cyclofosfamide en hoge dosis TBI kunnen het risico verhogen.

De klinische verschijnselen ontwikkelen zich in enkele dagen en bestaan uit onverklaarde gewichtstoename t.g.v. water- en zoutretentie, leverenzymstijging en hyperbilirubinemie, pijnlijke leverstreek en soms ook ascites. Veelal is ook sprake van refractaire (niet op trombocyten transfusie reagerende) trombocytopenie. Daarnaast kan nierinsufficiëntie optreden, terwijl de ziekte in sommige gevallen aanleiding geeft tot multi-orgaanfalen, hepatische encefalopathie en sterfte.

Diagnostiek

VOD is een klinische diagnose. Er zijn 2 sets klinische criteria beschikbaar aan de hand waarvan de diagnose kan worden gesteld:

 

De Seattle criteria1, waarbij de diagnose VOD wordt gesteld, indien er sprake is van 2 of meer van de volgende criteria:

  • < 20 dagen na stamceltransplantatie
  • hyperbilirubinemie > 34 μmol/L
  • hepatomegalie of pijn rechter bovenbuik
  • gewichtstoename > 2% t.o.v. uitgangsgewicht

 

De Baltimore criteria2, waarbij de diagnose wordt gesteld als er binnen 21 dagen na stamceltransplantatie sprake is van een hyperbilirubinemie > 34 μmol/L met 2 of meer van de volgende criteria:

  • pijnlijke hepatomegalie
  • ascites
  • gewichtstoename > 5% t.o.v. uitgangsgewicht

Aanvullende diagnostiek

Echografie van de lever en levervenen is zelden behulpzaam, daar een omkering van de portale flow een laat verschijnsel is en deze test daarom een lage sensitiviteit heeft. Het meten van een verhoogde porto-hepatische veneuze gradiënt heeft een hoge specificiteit en PPV, maar een sensitiviteit van slechts 52%. Een leverbiopt is geassocieerd met hoge kans op bloedingen, hoewel dit risico middels een transjugulaire procedure lager is.

 

De differentiaal diagnose omvat: GVHD van de lever, cholangitis, virale / fungale hepatitis en medicamenteuze hepatotoxiciteit.

Classificatie

Op basis van symptomatologie wordt een VOD doorgaans ingedeeld in 3 groepen:1;3.

 

  • Milde vorm: hierbij zijn er laboratorium afwijkingen met slechts milde symptomatologie waar geen therapeutische interventie nodig is (dus geen diuretica, geen pijnstilling). De mortaliteit in deze groep op dag 100 bedraagt 9%.
  • Matig ernstige vorm: naast de laboratorium afwijkingen is er meer uitgesproken symptomatologie waar wel therapeutische interventie nodig is, zoals water en zout beperking, gebruik van diuretica en/of pijnstilling. Er is geen multiorgaan falen. De mortaliteit op dag 100 bedraagt 23%.
  • Ernstige VOD: gaat gepaard met multiorgaan falen gedefinieerd als renale, pulmonale en/of centraal zenuw stelsel dysfunctie. Mortaliteit in deze groep is zeer hoog en bedraagt 98% op dag 100.

Risicoclassificatie

Pre-existente leverschade is de belangrijkste risicofactor. Chemotherapeutica als busulfan, BCNU en hoge dosis cyclofosfamide als ook hoge dosis TBI zijn tevens belangrijke risicofactoren. 

Behandeling

Gezien de lage incidentie van VOD wordt profylaxe niet aangeraden.

 

Bij een niet ernstige VOD wordt gestart met conservatieve behandeling bestaande uit:

  • Het beperken van de intake van water en zout en eventueel ontwateren m.b.v. spironolacton oraal en/of furosemide intraveneus op geleide van mate van overvulling.
  • Het handhaven van een optimale hematocriet van meer dan 30%.

 

Tot op heden bestaat er geen specifieke effectieve behandeling van ernstige VOD. Studies met defibrotide suggereren mogelijk effectiviteit van dit middel4;5. De kwaliteit van deze studies is echter zeer laag. Bovendien zijn zij niet prospectief gerandomiseerd uitgevoerd.

Op individuele basis kan besloten worden tot toediening van defibrotide ter behandeling van ernstige VOD.

 

Toedieningsprotocol defibrotide:

  • Startdosis 10 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses, 2 uur per dosis.
  • Dosis na 1 dag ophogen tot 25 mg/kg/dag.
  • Behandelingsduur: in principe 14 – 21 dagen, tenzij bijwerkingen optreden.
  • Trombocyten minimaal boven 20.000 houden.

Referenties

  1. McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD et al. Veno-occlusive Disease of the Liver and Multiorgan Failure after Bone Marrow Transplantation: A Cohort Study of 355 Patients. Annals of Internal Medicine 1993;118:255-267.

     

  2. Jones RJ, Lee KSK, Beschorner WE et al. Venoocclusive Disease of the Liver Following Bone Marrow Transplantation. Transplantation 1987;44: 778-783.

     

  3. Richardson P, Linden E, Revta C, Ho V. Use of defibrotide in the treatment and prevention of veno-occlusive disease. Expert Review of Hematology 2009;2:365-376.

     

  4. Richardson PG, Soiffer RJ, Antin JH et al. Defibrotide for the Treatment of Severe Hepatic Veno-Occlusive Disease and Multiorgan Failure after Stem Cell Transplantation: A Multicenter, Randomized, Dose-Finding Trial. Biology of Blood and Marrow Transplantation 2010;16:1005-1017.

     

  5. Smith AR, Triplett BM, Kernan NA et al. Results Of The Large Prospective Study On The Use Of Defibrotide (DF) In The Treatment Of Hepatic Veno-Occlusive Disease (VOD) In Hematopoietic Stem Cell Transplant (HSCT). Early Intervention Improves Outcome – Updated Results Of a Treatment IND (T-IND) Expanded Access Protocol. Blood 2013;122:700.

Wijziging t.o.v. vorige versie

Behandeling,

toegevoegd:

  • Op individuele basis kan besloten worden tot toediening van defibrotide ter behandeling van ernstige VOD.

 

       Toedieningsprotocol defibrotide:

  • Startdosis 10 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses, 2 uur per dosis.
  • Dosis na 1 dag ophogen tot 25 mg/kg/dag.
  • Behandelingsduur: in principe 14 – 21 dagen, tenzij bijwerkingen optreden.
  • Trombocyten minimaal boven 20.000 houden.

verwijderd:

  • Daarom wordt de behandeling met defibrotide afgeraden.