Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Multipel myeloom; MGUS

Versie:
1.1
Publicatiedatum:
23 feb 2015
Auteur(s):
Niels van de Donk, Henk Lokhorst, Sonja Zweegman

Inleiding

Handeling 2 overzicht-2880

Monoclonale Gammopathie of Undetermined Significance (MGUS) wordt momenteel ingedeeld in non-IgM MGUS, IgM MGUS en light chain MGUS. Er wordt aangenomen dat iedere patiënt met een multipel myeloom (MM), voorafgaand aan de ziekte, een non-IgM MGUS of light chain MGUS had. Een IgM MGUS kan zich ontwikkelen tot lymfoplasmacytoid lymfoom ofwel de ziekte van Waldenström. De criteria staan onder diagnostiek genoemd. Zie overigens voor IgM MGUS en de ziekte van Waldenström hoofdstuk Non Hodgkin Lymfoom.

Diagnostiek en stadiëring

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Gericht op het bestaan van klachten of symptomen die een MM, AL amyloïdose of de ziekte van Waldenström doen vermoeden. Zie bij de desbetreffende paragrafen. Kort samengevat; klachten ten gevolge van hypercalciëmie, nierfalen, anemie of botziekte bij MM, amyloïd depositie in organen of klachten ten gevolge van anemie en hyperviscositeit, constitutionele symptomen, lymfadenopathie of hepatosplenomegalie bij lymfoproliferatieve ziekte en polyneuropathie.

Diagnostiek bij patiënten met symptomen

Indien een M-proteïne wordt gevonden in kader van de diagnostische work-up van bepaalde klachten, zoals recidiverende infecties en rugpijn, of bepaalde laboratorium afwijkingen zoals anemie, hypercalciëmie en nierfunctiestoornis, of bij afwijkingen bij beeldvorming zoals osteoporose (zeker bij mannelijke patiënten of pre-menopauzale vrouwen) of lytische haarden, dan uitsluiten eventueel onderliggende lymfoproliferatieve aandoening (MM, AL amyloïdose, ziekte van Waldenström of andere lymfoproliferatieve aandoeningen).

Laboratoriumonderzoek

  • Hemogram, Ca, kreatinine.
  • Totaal serum eiwit, IgA, IgG, IgM.
  • Kwantitatieve bepaling van monoclonaal eiwit (M-proteïne) in serum en urine (24 uur verzamelen) middels eiwit electroforese.
  • Immunofixatie van serum en urine (24 uur verzamelen).
  • Bepaling lichte ketens en de κ/λ ratio in serum (alleen bij diagnose, en bij follow-up lichte-keten MGUS).

Beenmergaspiraat en botbiopt

  • Morfologie om percentage plasmacellen of lymfoïde cellen vast te stellen.
  • Monoclonaliteit vaststellen door middel van immunohistochemische kleuring (kappa en lambda ketens) van het botbiopt of door middel van immunofenotypisch onderzoek van het aspiraat.
  • Bij vermoeden maligne plasmacelziekte en indien het aantal plasmacellen of lymfoïde cellen ≥10% is, dan cytogenetisch onderzoek van de geïsoleerde plasmacellen middels FISH analyse doen ter detectie van t(4;14), t(14;16), 17p13-deletie, hyperdiploïdie, t(11;14), 13q14-deletie, 1q-amplificatie, 1p-deletie. In sommige laboratoria wordt een CGH array gedaan naast translocatie onderzoek of bij verdenking ziekte van Waldenström de MYD88 genmutatie (zie bij non hodgkin lymfoom).

Beeldvormend onderzoek

Low-dose CT-whole body of X-skelet. MRI bij onverklaarbare pijn of neurologische verschijnselen. Een MRI is superieur t.o.v. CT scan voor het aantonen van extramedullaire afwijkingen en verdient om die reden bij neurologische verschijnselen de voorkeur t.o.v. CT scan.

Diagnostiek bij patiënten zonder symptomen

In geval van patiënten met een IgG M-proteïne ≤15 g/l, een IgA M-proteïne ≤10 g/l of een lichte keten MGUS indien de FLC ratio 0.1-10 is, kan overwogen worden om beeldvorming achterwege te laten, indien:

  • anamnese en lichamelijk onderzoek geen aanwijzingen voor de aanwezigheid van MM, AL amyloïdose, of B-cel lymfoom opleveren
    EN
  • laboratorium onderzoek (calcium, kreatinine, en bloedbeeld) normaal zijn.

 

Tevens kan in dergelijke gevallen overwogen worden het beenmerg onderzoek achterwege te laten indien: IgG M-proteïne ≤15 g/l of lichte keten MGUS met FLC ratio 0.1-10. Bij een IgA M-proteïne is de relatie tussen IgA M-proteïne concentratie en percentage plasmacellen in beenmerg niet lineair, waardoor er ook bij lage concentraties een hoog tumor percentage gevonden kan worden. Derhalve moet bij ieder IgA M-proteine een beenmerg onderzoek overwogen worden.

Ook kan beenmerg onderzoek en beeldvorming achterwege worden gelaten, indien de patiënt een beperkte levensverwachting heeft vanwege hoge leeftijd of aanwezigheid van co-morbiditeit. In de overige gevallen wordt beenmerg onderzoek en beeldvorming geadviseerd.

Classificatie

International Myeloma Working Group (IMWG) consensus diagnostische criteria

non-IgM MGUS

Serum M-proteïne <30g/L EN

Clonale beenmerg plasmacellen <10% EN

Afwezigheid van eindorgaan schade1,2

 

IgM MGUS

Serum IgM M-proteïne <30 g/L EN

Beenmerg lymfoplasmacytaire infiltratie <10% EN

Afwezigheid van eindorgaan schade2,3

Lichte-keten MGUS

Abnormale FLC ratio (1.65) EN

Toename van de concentratie van de betrokken lichte keten EN

Geen immunoglobuline zware keten expressie bij immuunfixatie EN

Clonale beenmerg plasmacellen <10% EN

Bence Jones proteinurie <500 mg/24 uur EN

Afwezigheid van eindorgaan schade1,2

1Eindorgaan schade: hypercalciëmie, nierfunctiestoornis, anemie en lytische botlesies (CRAB) die veroorzaakt worden door de plasmacel cloon.

2In het bijzonder bij oudere patiënten moeten andere oorzaken overwogen worden, zoals vitamine B12 tekort, foliumzuur tekort, ijzergebrek in geval van anemie; primaire hyperparathyroidie in geval van hypercalciemie; diabetes en hypertensie in geval van nierfunctiestoornis; metastasen van een solide tumor in geval van lytische bothaarden.

3Eindorgaan schade: anemie, constitutionele symptomen, hyperviscositeit, lymfadenopathie of hepatosplenomegalie, die veroorzaakt worden door de lymfoproliferatieve ziekte.

Bijna alle patiënten hebben een IgG of IgA MGUS. IgD isotype wordt gevonden in slechts ~0.04-0.1% van alle MGUS patiënten. IgE MGUS patiënten zijn zeer zeldzaam.

Risicoclassificatie

Het risico op progressie van MGUS naar MM of gerelateerde ziekte (plasmacytoom, AL amyloïdose) kan ingeschat worden op basis van 3 risicofactoren. Deze zijn:

  • Serum M-proteine ≥ 15 g/l
  • Non-IgG subtype
  • Abnormale FLC ratio (1.65)

Aantal risicofactoren

Risico op progressie naar MM of –gerelateerde ziekte na 20 jaar (%)

% van totaal

0

5

39

1

21

37

2

37

20

3

58

5

Behandeling

Niet van toepassing

Responscriteria

Niet van toepassing

Follow up

De follow up wordt bepaald aan de hand van het risico op progressie van MGUS naar MM of plasmacel-gerelateerde ziekte en de levensverwachting.

 

Follow-up bestaat uit:

  • Anamnese
  • Lichamelijk onderzoek (nadruk op symptomen en afwijkingen die kunnen passen bij progressie van MGUS naar MM of plasmacel-gerelateerde ziekte)
  • Laboratorium onderzoek (concentratie M-proteïne, bloedbeeld, kreatinine en calcium)
  • In geval van een abnormale FLC ratio met verhoging van de aangedane lichte keten, dient ook NT-pro-BNP en albumine in de urine vervolgd te worden gedurende de follow-up om door lichte ketens veroorzaakte orgaanschade op te sporen.  

 

Indien een patiënt met een “evolving” MGUS (een stijgend M-proteïne) een M-proteïne ≥ 30 g/L ontwikkelt, is er sprake van een SMM; de follow-up moet dan vaker plaats vinden (zie hoofdstuk smoldering myeloom; iedere 3-4 maanden), tevens moet dan onderzoek gedaan worden om te bezien of er een symptomatisch MM met een behandelindicatie bestaat (zie bij Multipel Myeloom).

 

Laag risico MGUS en levensverwachting ≥5 jaar

Niet laag risico MGUS en levensverwachting ≥5 jaar

Lichte-keten MGUS en levensverwachting ≥5 jaar

MGUS en levensverwachting <5 jaar

Follow-up

Na 6 maanden, en indien stabiel   iedere 1-2 jaar

of

geen verdere follow-up maar aanvullend onderzoek alleen in geval van klachten die passen bij progressie

Na 6 maanden, en indien stabiel ieder jaar

Na 6 maanden, en indien stabiel ieder jaar

Geen verdere follow-up maar aanvullend onderzoek alleen in geval van klachten die passen bij progressie

Aanvullend onderzoek is geïndiceerd als gedurende de follow-up nieuwe symptomen of afwijkingen ontstaan die kunnen passen bij progressie naar MM, de ziekte van Waldenström, of AL amyloïdose of als de patiënt afwijkende laboratorium waarden heeft.

Patiënten moeten ook geïnstrueerd worden hun arts te raadplegen, indien er een verandering optreedt in hun klinische situatie.

Referenties

1.   Van de Donk et al. The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of

      undetermined significance and related disorders: recommendations from the European

      Myeloma Network. Haematologica 2014; 99(6): 984-96.

 

2.   Rajkumar et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of

      multiple myeloma. Lancet Oncology 2014; 15: e538–48.