Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Diffuus grootcellig B-cel lymfoom

Versie:
1.1
Publicatiedatum:
19 feb 2016
Auteur(s):
Martine Chamuleau, Josée Zijlstra, Mariëlle Wondergem

Diagnostiek 

Lichamelijk onderzoek

  • Lymfeklieren, lever- en miltgrootte, testes, verdere lokalisaties.

 

Morfologisch onderzoek

  • Histologisch onderzoek voor diagnosestelling, inclusief immunohistochemische kleuringen. MYC translocatie m.b.v. van FISH indien kandidaat voor HOVON 130.

        BCL2 en BCL6 translokatie onderzoek alleen in studieverband.

  • Beenmergcytologie en botbiopt (kan achterwege gelaten worden indien FDG-PET / diagnostische CT geen aanwijzingen voor lokalisatie laat zien en een lokalisatie in het beenmerg niet tot therapeutische veranderingen leidt (lokalisatie van een indolent haardje heeft geen consequenties))1.

 

Immunocytologisch onderzoek

  • Alleen in onderzoeksverband, bij kwantificeerbare bloed- of beenmerglokalisatie 20 ml bloed, 2 ml beenmerg in heparine.

 

Laboratoriumonderzoek

  • Hemogram (inclusief leuco diff), bezinking, leverenzymen, LDH, Ca, P, kreatinine, totaal eiwit, albumine, eiwitspectrum, glucose, urinezuur.
  • Virusserologie EBV, CMV, HIV en hepatitis B en C. HTLV1 op indicatie.

 

Beeldvorming

  • X-thorax.
  • FDG-PET / diagnostische CT hals, thorax en abdomen.

 

Overig onderzoek

  • Diagnostische lumbaalpunctie inclusief flow-cytometrie bij lokalisatie epiduraal, mamma, nier en bij meer dan 1 extranodale laesie plus verhoogd LDH2.

Stadiumindeling volgens Ann Arbor

I        Lokalisatie in 1 lymfeklierstation.

II       Lokalisatie in 2 of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma.

III      Lokalisatie in lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma.

IV      Diffuse lokalisaties in 1 of meer extralymfatische organen met / zonder lymfeklierlokalisaties.

 

Toevoeging:

S       Is met lokalisatie in de milt.

E       Is met begrensde lokalisatie in 1 extralymfatisch orgaan.

 

N.B.: lymfatische organen zijn: lymfeklier, milt, thymus, ring van Waldeyer, Peijerse plaques.

 

Stadia worden verder geclassificeerd als:

  • A

        Geen klachten.

 

  • B

        Niet verklaarde vermagering (meer dan 10% binnen 6 maanden) en / of niet verklaarde koorts

        (hoger dan 38°C rectaal, langer dan 1 week bestaand) en / of nachtzweten.

Risicoclassificatie

International Prognostic Index (IPI)

Parameters

  • Leeftijd > 60 jaar.
  • Ann Arbor stadium III of IV.
  • > 1 Extranodale lokalisatie.
  • Performance status ≥ 2.
  • Serum LDH > normaal.

 

Risico groep

  •  0 – 1 :  Laag.
  •  2       :  Laag intermediair.
  •  3       :  Hoog intermediair.
  •  4 – 5 :  Hoog.

Age adjusted International Prognostic Index (aaIPI)  

Parameters

  • Ann Arbor stadium III of IV.
  • Performance status ≥ 2.
  • Serum LDH > normaal.

Risico groep

  •  0  :  Laag.
  •  1  :  Laag intermediair.
  •  2  :  Hoog intermediair.
  •  3  :  Hoog.

Therapie: algemeen

  • Zonodig tuberculose profylaxe.
  • Gebitsanering.
  • Bij mannen met kinderwens: spermacryopreservatie overwegen.
  • Bij vrouwen met kinderwens: eicelpreservatie of IVF met embryopreservatie bij vaste partner overwegen.
  • Bij grote tumormassa’s: uraatsteenprofylaxe.
  • Partiële darmdecontaminatie bij mogelijk langdurige beenmerg hypoplasie. 

Therapie: eerste lijn 

Stadium I (geen studie open)

  • 6 R-CHOP-21 of bij nodale lokalisatie 3 R-CHOP-21 met IF (involved field) radiotherapie.

 

Stadium II – IV (in studieverband)

De huidige standaardbehandeling van het diffuus grootcellig B-cel NHL (DLBCL) stadium II – IV is R-CHOP immuno-chemotherapie. Er zijn de afgelopen jaren steeds meer gegevens beschikbaar gekomen die subgroepen definiëren met een duidelijk slechtere prognose (o.a. ABC subtype en patiënten die MYC positief zijn)3, 4.  Inmiddels zijn er studies gestart om de behandeling van met name deze subgroepen te verbeteren.

In april 2015 is de HOVON 130 trial gestart; een fase II studie waarin patiënten met een MYC positief DLBCL of BCL-U behandeling met R-CHOP + lenalidomide krijgen. 

Bepaling van MYC positiviteit wordt gedaan m.b.v. FISH,  een test die conform de huidige HOVON richtlijnen bij iedere patiënt met diagnose DLBCL / BCL-U overwogen moet worden, indien dit  klinische consequenties heeft.

Om de effectiviteit van MYC FISH screening te monitoren en te optimaliseren, is er naast de

HOVON 130 trial een HOVON Registratie Database (HOVON 900) geopend.  In deze database kunnen alle patiënten met DLBCL / BCL-U geregistreerd worden, onafhankelijk van MYC status.

Voor patiënten met ABC subtype (bepaald via centraal lab) is de ROBUST studie open.

 

Voor de relatie tussen MYC status , ABC subtype, HOVON 900, HOVON 130 en ROBUST studie zie figuur 1.

Voor strategie behandelplan individuele patiënt zie figuur 2.

Voor voorbeeld MYC screeningstrategie zie figuur 3.

 

 

Fig 1 DLCBC-2

Figuur 1: relatie MYC status en ABC / GCB subtype

 

 

Fig 2 DLBCL

Figuur 2: strategie behandelplan individuele DLBCL patiënt

 

 

 

voorstel MYC FISH obv  CD10 en MYC IHC screen feb 2016

Figuur 3: MYC screenings strategie

 

Stadium II – IV (buiten  studieverband)

  • aaIPI 0 (alle leeftijden) : 6 R-CHOP-215

 

  • aaIPI ≥ 1

        °  < 60 jaar:  8 R-CHOP-21.      

                              Bij wens tot kortdurende behandeling  6 R-CHOP-14 + 2R (met neulasta).

        °  > 60 jaar:  6 R-CHOP-21 + 2R.

 

Toelichting:

Bij jongeren zijn geen gerandomiseerde studies met 6 R-CHOP-21 + 2R. Cunningham heeft laten zien dat  > 18 jaar 8 R-CHOP-21 gelijk is aan 6 R-CHOP-14 + 2R qua 2 jaars-OS6.

 

Bij ouderen zijn ook geen gerandomiseerde studies met 6 R-CHOP-21 + 2R. Wel zijn er data dat 6 kuren minder toxisch zijn dan 8 kuren (Pfreundschuh: > 60 jr is 6 R-CHOP-14 + 2R minder toxisch en geeft betere overleving dan 8 R-CHOP-147). Daarnaast lijkt bij ouderen 21 daagse schema minder toxisch en gelijk qua OS als 14 daagse schema’s (Delarue: > 60 jr is 8 R-CHOP-21 =

8 R-CHOP-14 qua OS8).

Compilatie van deze 2 studies leidt tot het advies van 6 R-CHOP-21 + 2 R voor ouderen.

Therapie: tweede lijn, recidief of resistentie

  • 3 kuren R-DHAP.

        Indien respons gevolgd door een autologe stamceltransplantatie na BEAM.

        Streven naar PET-negatieve status voor ASCT.

  • R-VIM, R-CCMVP of R-PECC indien onvoldoende respons op R-DHAP.
  • Zie voor eventuele fase I studies: www.llpc.nl. 

Therapie: intrathecale profylaxe

  • Bij testis, ovarium, sinus lokalisatie en aan liquorruimte grenzende lokalisatie.
  • Bij patiënten die HIV positief zijn en extranodale lokalisatie(s) hebben.
  • Bij positieve MYC FISH translocatie.

Therapieschema’s

R-CHOP-14
 cyclofosfamide 750 mg/m2  intraveneus dag 1
 adriamycine   50 mg/m2  intraveneus dag 1
 vincristine

  1.4 mg/m2

(max. 2 mg)

intraveneus dag 1
 prednison 100 mg  per os  dag 1 t/m 5
 rituximab 375 mg/m2  intraveneus dag 1
 neulasta    6 mg  subcutaan dag 2

Dosis aanpassing voor CHOP: bij leucocyten < 3.0 x 109/l en/of

trombocyten < 100 x 109/l: stel kuur één week uit.

Dan aanpassen als volgt:

 leucocyten

 x 109/l

 trombocyten

 x 109/l

 cyclofosfamide

 %

 adriamycine

 %

 > 3.0 > 100 100 100
 2.0 – 3.0 > 100   75  75 
 1.0 – 2.0 < 100     50 50
< 1.0      0   0
 
R-CHOP-21
  cyclofosfamide  750 mg/m2  intraveneus dag 1
  adriamycine    50 mg/m2  intraveneus  dag 1
  vincristine   1.4 mg/m2

(max. 2 mg)

 intraveneus dag 1
  prednison 100 mg per os dag 1 t/m 5 
 rituximab  375 mg/m2  intraveneus dag 1

Dosis aanpassing voor CHOP: bij leucocyten < 3.0 x 109/l en/of

trombocyten < 100 x 109/l: stel kuur één week uit.

Dan aanpassen als volgt:

leucocyten

 x 109/l

 trombocyten

 x 109/l

 cyclofosfamide

 %

 adriamycine

 %

 > 3.0 > 100 100 100
 2.0 – 3.0 > 100   75  75 
 1.0 – 2.0 < 100     50  50
< 1.0     0   0
 
R-DHAP
 cisplatine 100 mg/m2 (500 ml)  intraveneus in 24 uur dag 1
 Ara-C

2 dd 2000 mg/m2

(500 ml)

 intraveneus in 3 uur dag 2
 dexamethason   40 mg (100 ml)  intraveneus push of per os dag 1 t/m 4
 rituximab 375 mg/m2  intraveneus dag 1

 Ara-C starten direct na einde van cisplatine-infusie.

 

Hydratie: gedurende 48 uur, te starten 6 uur vóór begin cisplatine-infusie met

NaCl 0.45% / glucose 2.5%, 500 ml à 2 uur met in elke 500 ml 10 mmol KCl.

Diurese tenminste 500 ml per 3 uur, zonodig furosemide 10 mg intraveneus geven.

 

R-VIM
 etoposide     90 mg/m2 (100 ml)  intraveneus in 2 uur dag 1, 3, 5
 ifosfamide (+ Mesna) 1200 mg/m2 (1000 ml)  intraveneus in 1 uur dag 1 t/m 5
 methotrexaat     30 mg/m2 (100 ml)  intraveneus push dag 1 en 5
 rituximab  375 mg/m2  intraveneus dag 1

 uromitexan (10 mg/kg) intraveneus tegelijk met het inlopen van de ifosfamide in 15 min.

uromitexan (20 mg/kg) intraveneus direct na het inlopen van de ifosfamide aanhangen,

inloopsnelheid à 8 uur. 

 

R-PECC
 CCNU (lomustine)   80 mg/m2  per os  dag 1
 chloorambucil     8 mg/m2  per os  dag 1 t/m 5
 etoposide 100 mg/m2  per os  dag 1 t/m 5
 prednison   40 mg/m2  per os  dag 1 t/m 5
 rituximab

375 mg/m2

intraveneus dag 1

 

R-cCMVP
 cyclofosfamide 350 mg/m2 (500 ml)  intraveneus continu dag 1 t/m 7
 mitoxantrone   10 mg/m2 (500 ml)  intraveneus in 1 uur dag 1, 8, 15
 vincristine

 1.4 mg/m2

(max. 2 mg)

 intraveneus push dag 1, 8, 15
 prednison   60 mg/m2  per os dag 1 t/m 21
 rituximab 375 mg/m2  intraveneus dag 1

Hydratie: NaCl 0.65% 500 ml à 4 uur, vanaf start cyclofosfamide tot 24 uur na staken

van cyclofosfamide.

 

BEAM
 BCNU 300 mg/m2 (500 ml)  intraveneus in 1 uur dag 1
 etoposide

2 dd 100 mg/m2

(500 ml)

 intraveneus in 2 uur dag 2 t/m 5
 Ara-C

1 dd 200 mg/m2

(500 ml)

 intraveneus in 2 uur dag 2 t/m 5
 melfalan 140 mg/m2 (100 ml)  intraveneus in 10 min. dag 6

 Reïnfusie van stamcellen 24 uur na melfalan.

 

 Hydratie: NaCl 0.65% 500 ml à 6 uur, van BCNU tot melfalan infusie.

 Vanaf melfalan infusie 500 ml à 3 uur tot reïnfusie van stamcelmateriaal.

 Clemastine 2 mg intraveneus, shot, 15 min. vóór BCNU.

 

Intrathecale therapie

  • methotrexaat 15 mg + 25 mg prednisolon

        of

  • cytarabine 80 mg

Referenties

 

  1. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014.
  2. Boehme V, Zeynalova S, Kloess M et al. Incidence and risk factors of central nervous system recurrence in aggressive lymphoma–a survey of 1693 patients treated in protocols of the German High-Grade Non-Hodgkin’s Lymphoma Study Group (DSHNHL). Ann Oncol 2007;18(1):149-157.
  3. Aukema SM, Siebert R, Schuuring E et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011;117(8):2319-2331.
  4. Lenz G, Wright GW, Emre NC et al. Molecular subtypes of diffuse large B-cell lymphoma arise by distinct genetic pathways. Proc Natl Acad Sci U S A 2008;105(36):13520-13525.
  5. Pfreundschuh M, Kuhnt E, Trumper L et al. CHOP-like chemotherapy with or without rituximab in young patients with good-prognosis diffuse large-B-cell lymphoma: 6-year results of an open-label randomised study of the MabThera International Trial (MInT) Group. Lancet Oncol 2011;12(11):1013-1022.
  6. Cunningham D, Hawkes EA, Jack A et al. Rituximab plus cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisolone in patients with newly diagnosed diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: a phase 3 comparison of dose intensification with 14-day versus 21-day cycles. Lancet 2013;381(9880):1817-1826.
  7. Pfreundschuh M, Schubert J, Ziepert M et al. Six versus eight cycles of bi-weekly CHOP-14 with or without rituximab in elderly patients with aggressive CD20+ B-cell lymphomas: a randomised controlled trial (RICOVER-60). Lancet Oncol 2008;9(2):105-116.
  8. Delarue R, Tilly H, Mounier N et al. Dose-dense rituximab-CHOP compared with standard rituximab-CHOP in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (the LNH03-6B study): a randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14(6):525-533.