Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Folliculair lymfoom

Versie:
1.0
Publicatiedatum:
6 sep 2016
Auteur(s):
Martine Chamuleau, Josée Zijlstra

 Diagnostiek

 Lichamelijk onderzoek

  • Lymfeklieren, lever- en miltgrootte, testes, verdere lokalisaties.

 

Morfologisch onderzoek

  • Histologisch onderzoek lymfklier voor diagnosestelling, inclusief immunohistochemische kleuringen en gradering onderscheid tussen een indolent (graad 1, 2 of 3A) of agressief (graad 3B) van belang is.
  • Translocatieondezoek en cytogenetica alleen op indicatie.
  • Beenmergbiopt (van tenminste 1,5 cm lengte) en beenmergcytologie.

 

Laboratoriumonderzoek

  • Hemogram (inclusief leuco diff), bezinking, leverenzymen, LDH, Ca, P, kreatinine, totaal eiwit, albumine, eiwitspectrum, glucose, urinezuur.
  • Virusserologie EBV, CMV, HIV en hepatitis B en C. HTLV1 op indicatie.

 

Beeldvorming

  • X-thorax.
  • Diagnostische PET / CT hals, thorax en abdomen.

Stadiumindeling volgens Ann Arbor

I        Lokalisatie in 1 lymfeklierstation.

II       Lokalisatie in 2 of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma.

III      Lokalisatie in lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma.

IV      Diffuse lokalisaties in 1 of meer extralymfatische organen met / zonder lymfeklierlokalisaties.

 

Toevoeging:

S       Is met lokalisatie in de milt.

E       Is met begrensde lokalisatie in 1 extralymfatisch orgaan.

 

N.B.: lymfatische organen zijn: lymfeklier, milt, thymus, ring van Waldeyer, Peijerse plaques.

 

Stadia worden verder geclassificeerd als:

  • A

        Geen klachten.

 

  • B

        Niet verklaarde vermagering (meer dan 10% binnen 6 maanden) en / of niet verklaarde koorts

        (hoger dan 38°C rectaal, langer dan 1 week bestaand) en / of nachtzweten.

Risicoclassificatie

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

 

Parameters

  • Leeftijd ≥ 60 jaar.
  • Ann Arbor stadium III of IV.
  • > 4 nodale lokalisaties.
  • Hb ≤ 7.5 mmol/l.
  • Serum LDH > normaal.

 

Risico groep

  • 0 – 1 : Laag.
  • 2       : Intermediair.
  • 3 – 5 : Hoog.

Therapie: algemeen

 

  • Zonodig tuberculose profylaxe.
  • Gebitsanering.
  • Bij mannen met kinderwens: spermacryopreservatie overwegen.
  • Bij vrouwen met kinderwens: eicelpreservatie of IVF met embryopreservatie bij vaste partner overwegen.
  • Bij grote tumormassa’s: uraatsteenprofylaxe.
  • Partiële darm decontaminatie bij mogelijk langdurige beenmerg hypoplasie.

 

Therapie FL graad 1, 2, 3A

Zie figuur

 

 

flowdiagram folliculair lymfoom

Eerste lijn

Stadium I en II

 

Stadium I en II met slechts 2 direct aansluitende klierstations aangetast:

  • Regionale radiotherapie: 36 Gy.
  • Bij onmogelijkheid van curatieve radiotherapie: als III en IV.

 

Stadium II met meer dan 2 direct aansluitende klierstations, stadium III en IV

 

  • Indien asymptomatisch :  wait and see.

 

  • Bij behandelindicatie / symptomatisch (B-symptomen, symptomatische organomegalie en bulky lymfadenopathie, beenmergdepressie) therapie starten:

 

          ° R-CVP (oraal) 8 kuren of bij contra-indicatie voor CVP: R-chloorambucil 8 kuren.

 

             (2 jaar rituximab onderhoud (à 2 mnd) na 1e lijns therapie zoals gegeven in de

             PRIMA studie geeft bij patiënten met hoge tumor load (laesie > 7 cm of 3 laesies

             > 3 cm of splenomegalie of orgaancompressie of hoog LDH of β2-microglobuline

             of B-symptomen) geen betere overall survival, wel een betere progressievrije

             overleving (na 3 jaar FU 75% vs 58 % zonder progressie) en kan voor deze

             patiëntengroep overwogen worden indien veel waarde wordt gehecht aan PFS)1.

 

          ° Overweeg bij hoge FLIPI (4,5) R-CHOP.

Tweede lijn

Recidief met behandelindicatie < 6 maanden

 

  • Bij recidief < 6 mnd na eerste lijns behandeling, hoge FLIPI én < 65 jaar: zoek naar HLA identieke sib. Indien geen donor vroegtijdig leucafereren als merg < 20% invasie en vóór fludarabine. Overweeg zonodig eerst R-CHOP.

 

  • R-bendamustine met rituximab onderhoud (2 jaar à 3 mnd). Obinutuzumab (in combinatie met bendamustine is ook geregistreerd voor deze indicatie o.b.v. de GADOLIN trial waarin O-bendamustine een betere PFS liet zien dan bendamustine monotherapie)2.

 

  • R-fludarabine

 

Recidief met behandelindicatie > 6 maanden

 

Binnen studieverband:

  • HOVON 110: gerandomiseerde fase II studie, waarin de combinatie lenalidomide + rituximab wordt vergeleken met lenalidome + rituximab + bendamustine.

 

Buiten studieverband:

  • Overweeg herhalen 1e lijn therapie met rituximab onderhoud (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar)3,4.
  • R-F 6 kuren met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).
  • R-Benda met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).

Derde lijn

  • Indien langere respons > 6 maanden tot +/- 3 jaar HOVON 110 , indien > 3 jaar HOVON 110 of herhaling vorige lijn.

 

  • Indien kortere respons, overweeg transplantatie.

 

          ° Indien transplantatie optie:

             – R-CHOP of R-benda gevolgd door bij voorkeur allogene stamceltransplantatie,

               indien geen donor of contra-indicaties; autologe stamceltransplantatie.

 

           ° Indien geen transplantatie optie:

              – R-bendamustine, indien nog geen bendamustine gehad.

              – Idelalisib monotherapie (ORR 57%, mediane respons duur 12,5 mnd) 5.

              – Zevalin monotherapie6.

              – Radiotherapie.

Vierde en verdere lijn

Therapie FL graad 3B

Zoals DLBCL, zie aldaar.

Therapieschema’s

 
R-chloorambucil
 chloorambucil 6 mg/m2  per os 1 dd,  dag 1 t/m 14
 rituximab 375 mg/m2 intraveneus  dag 1
 Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 8 kuren.
 
R-CVP
cyclofosfamide 300 mg/m2 per os dag 1 t/m 5
vincristine

1.4 mg/m2

(max. 2 mg)

intraveneus dag 1
prednison 40 mg/m2 per os dag 1 t/m 5
rituximab 375 mg/m2 intraveneus dag 1
Kuur elke 21 dagen herhalen. In principe 8 kuren.
 
R-fludarabine
fludarabine 40 mg/m2 per os dag 1 t/m 5
rituximab 375 mg/m2 intraveneus dag 1

Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren.

Geef bestraalde bloedproducten en co-trimoxazol 1 dd 480 mg tot 1 jaar na laatste gift.

 
R-bendamustine
bendamustine 90 mg/m2 intraveneus dag 1, 2
rituximab 375 mg/m2 intraveneus dag 1
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren.
 
Rituximab – onderhoud

Gedurende 2 jaar: 375 mg/m2 intraveneus na eerste lijn à 2 maanden1, in recidief setting à 3 maanden3.

 

R-CHOP-21
cyclofosfamide 750 mg/m2 intraveneus dag 1
adriamycine 50 mg/m2 intraveneus dag 1
vincristine

1.4 mg/m2

(max. 2 mg)

intraveneus dag 1
prednison 100 mg per os dag 1 t/m 5
rituximab 375 mg/m2 intraveneus dag 1

 

Dosis aanpassing voor CHOP: bij leucocyten < 3,0 x 109/l en / of trombocyten < 100 x 109/l: stel kuur één week uit.

Dan aanpassen als volgt:

 

leucocyten

x109/l

 trombocyten

x 109/l

 cyclofosfamide

%

 adriamycine

%

 > 3.0 > 100 100 100
 2.0 – 3.0 > 100 75 75
 1.0 – 2.0 < 100 50 50
 < 1.0   0 0

 

Zevalin

Eénmalige gift van 0.4 mCi/kg, max. 32 mCi.

Bij trombopenie (100 – 150): 0.3 mCi/kg, max. 24 mCi.

 

 

Idelalisib

Idelalisib 2 dd 150 mg per os tot aan progressie (let op colitis en pneumonitis klachten, die ook nog na enkele maanden kunnen optreden).

Responsbeoordeling en follow up

  • Na elke kuur: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram.

 

  • Na radiotherapie of mid-treatment oorspronkelijke lokalisaties evalueren met CT-scan.

 

  • End of treatment CT-scan, overweeg PET-scan bij hoge tumor load7.

 

  • Na afsluiten therapie elke 3 maanden: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram, LDH en alleen op indicatie verder onderzoek middels CT- en / of PET-scan. Na 2 jaar frequentie verlagen tot elke 6 maanden. Levenslang vervolg.

Referenties

 

  1. Salles G, Seymour JF, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42-51.  
  2. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1081-1093.
  3. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108(10):3295-3301.
  4. van Oers MH, van GM, Giurgea L et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 2010;28(17):2853-2858.
  5. Gopal AK, Kahl BS, de VS et al. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370(11):1008-1018.
  6. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20(15):3262-3269.
  7. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014.