Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Preventie en behandeling van infectieziekten; afdeling Hematologie

Versie:
1.1
Publicatiedatum:
6 jun 2016
Auteur(s):
Ellen Meijer, Jeroen Janssen, Nick de Jonge, Dries Budding, Rosa van Mansfeld

Preventie

Standaardprofylaxe bij granulopenie.

Bij granulocytopenie die naar verwachting langer zal duren dan 7 dagen, wordt gebruik gemaakt van antibioticaprofylaxe. Deze wordt gestart bij het begin van de chemotherapie en pas gestopt als het aantal granulocyten groter is dan 0.5 x 109/l en bestaat uit de combinatie:

  • Ciprofloxacine 2 dd 500 mg per os of levofloxacine 1 dd 500 mg per os.
  • Fluconazol 1 dd 50 mg per os (staken bij gestarte antifungale therapie).
  • Tobramycine 3 dd 120 mg per os (én spoelen!).

        Bij poliklinische patiënten alléén op indicatie bij ciprofloxacine resistente gram-negatieve

        bacteriën.

Opmerkingen:

Bij onvermogen tot orale inname wordt bij ernstige mucositis ciprofloxacine 2 dd 400 mg intraveneus en fluconazol 1 dd 50 mg intraveneus gegeven.

 

Vóór de start van de profylactische antibiotische behandeling en daarna één maal per week worden surveillancekweken afgenomen uit keel en anus en gekweekt op gram-positieve en gram-negatieve aëroben, gisten en schimmels.

Resistentie

Bij het optreden van resistente gram-negatieve aëroben worden op geleide van het resistentiepatroon colistine 4 dd 200 mg per os, cotrimoxazol 2 dd 960 mg per os of cefradine 4 dd 1000 mg intraveneus toegevoegd.

Bij het optreden van fluconazolongevoelige candida species zoals C. kruseï en C. glabrata wordt fluconazol vervangen door amfotericine-B suspensie 4 dd 500 mg (= 4 dd 5 ml), spoelen en doorslikken.

Indien de suspensie niet kan worden ingenomen wordt géén andere antifungale profylaxe gegeven.

Streptococcenprofylaxe

Voor streptococcenprofylaxe wordt bij verwachting van ernstige mucositis toegevoegd aan ciprofloxacine:

  • Feneticilline: 4 dd 250 mg per os, van dag +7 (geteld vanaf het starten van de kuur) tot herstel mucositis.
  • Bij een streptococ met intermediaire gevoeligheid voor penicilline wordt de dosering feneticilline verdubbeld naar 4 dd 500 mg per os.
  • Indien feneticilline niet beschikbaar is wordt gebruik gemaakt van amoxicilline 3 dd 500 mg.
  • Bij penicilline-resistente streptococcen wordt clindamycine 3 dd 300 mg per os gegeven.
  • De derde keuze is levofloxacine 1 dd 500 mg per os.

        Ciprofloxacine wordt bij gebruik van de derde keuze gestaakt.

  • Bij slechte orale intake benzylpenicilline G 4 dd 1 miljoen EH intraveneus in plaats van feneticilline. De intraveneuze dosering hoeft niet verhoogd bij verminderd gevoelige streptococcen. Bij penicilline-resistentie wordt clindamycine 3 dd 300 mg intraveneus gegeven.

GVHD

Bij niet-intestinale Graft versus Host ziekte, waarvoor behandeling met prednison nodig is (zie hiervoor ook de richtlijn GVHD; GvHD acuut, GvHD chronisch):

  • Antifungale profylaxe: posaconazol 1 dd 300 mg (tabletten) per os bij > 1 mg/kg prednison.

 

Bij intestinale GVHD:

  • Profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal en posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus. 

Hypo / agammaglobulinemie

Bij hypo / agammaglobulinemie én recidiverende infecties kan gebruik gemaakt worden van intraveneus gammaglobuline (flacons van 2.5 en 10 g).

Aanvangsdosis :   0.3 g/kg.

Onderhoud       :   0.2 g/kg elke 4 weken, streef naar dalspiegel IgG ≥ 3 g/L. 

Vaccinatie en antibiotisch beleid bij splenectomie

Doel is voorkomen van “overwhelming postsplenectomy infection”.

 

Indicaties

  • Splenectomie.
  • Functionele asplenie (sikkelcelziekte, miltbestraling).

Vaccinaties

Ten minste 3 weken voor splenectomie indien mogelijk, anders ten minste 2 weken na splenectomie.

  • Polyvalent pneumokokkenvaccin: eerste dosis met conjugaat vaccin (Prevenar®), boosterdosis na 60 – 90 dagen met polysaccharidevaccin (Pneumovax®). Elke 5 jaar herhalen.
  • Meningokokken C conjugaatvaccin (NeisVac-C®) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten).
  • Haemophilus influenzae B conjugaatvaccin (Act-Hib® vaccin) (bij niet eerder gevaccineerde patiënten).
  • Influenza vaccin (zo snel mogelijk pre- of postsplenectomie, jaarlijks herhalen in oktober/november).

Antibiotica

  • Profylactisch antibiotica (feneticilline 2 dd 250 mg per os; bij allergie of intolerantie clarithromycine SR tablet 1dd 500 mg per os) gedurende eerste 2 jaar na splenectomie.
  • Nadien moet de patiënt antibiotica (amoxicilline-clavulaanzuur 3 dd 625 mg per os) altijd bij zich hebben, om in geval van koorts direct te kunnen starten.

Informatie patiënt

  • Mondelinge en schriftelijke (herhaalde) informatie aan patiënt en huisarts.
  • Vermijd endemische malariagebieden.
  • Medical alert kaart dragen met vermelding: niet-functionele milt / miltverwijdering en vaccinatiegegevens. 

Diagnostiek en therapie neutropene koorts

Patiënten met een granulocytenaantal < 0.5 x 109/l die tenminste 2 uren een tympaan gemeten temperatuur hebben ≥ 38.5°C en / of een koude rilling hebben of tekenen van infectie zonder koorts, worden beschouwd als lijdende aan een bacteriële infectie.

  • In de SHORT-trial wordt tevens 2 keer een temperatuur ≥ 38.0°C bij 2 metingen met minimaal 2 uur interval als koorts beschouwd.

Diagnostiek

  • Anamnese, lichamelijk onderzoek (elke 24 uur herhalen).
  • Minimaal 1 bloedkweekset (1 set is 2 flesjes) afnemen. Bij aanwezigheid van een centrale lijn één set afnemen uit elk lumen. Herhalen op dag 4 bij aanhoudende koorts, bij klinische verslechtering onder therapie of bij een koude rilling en maximaal éénmaal daags.
  • Bij verdenking op CVC-infectie (kliniek of gevonden verwekker) wordt gelijktijdig een centrale en een perifere bloedkweek afgenomen voor een Differential-Time-to-Positivity.
  • Urinekweek bij mictieklachten of hematurie.
  • X-thorax.
  • Bij verdenking op een lokaal focus (sinus, longen, CVC): aanvullende kweken en radiologische diagnostiek.

Antibiotisch regime klinisch (zie ook stroomschema)

1ste episode:

  • Start meropenem 3 dd 1000 mg intraveneus.
  • Stop feneticilline of andere vorm van streptococcenprofylaxe.
  • Stop ciprofloxacine en tobramycine of andere vorm van gram-negatieve profylaxe. Cotrimoxazol 1 dd 480 mg wordt voortgezet als PJP profylaxe indien van toepassing.
  • Alleen indien de keel- en / of anuskweken een micro-organisme tonen dat niet gevoelig is voor meropenem, wordt gerichte antibiotica profylaxe gecontinueerd.
  • Bij een positieve bloedkweek met een CNS in beide flesjes van 1 set of Enterococcus faecium wordt vancomycine gegeven. Bij afwezigheid van mucositis en een focus dat verantwoordelijk voor de koorts kan worden gehouden wordt meropenem gestopt.
    • Dosering vancomycine:
      • ≥ 60kg, vochtinname > 3L/dag en normale nierfunctie: 3 dd 1000mg intraveneus.
      • Overige patiënten: 2 dd 1000mg intraveneus.
      • Dalspiegel vóór de 5e gift.
  • Bij hemodynamische instabiliteit wordt naast meropenem 3 dd 1000 mg intraveneus ook vancomycine en anidulafungin intraveneus gegeven.

 

Na 4 x 24 uur evaluatie:

  • Indien koortsvrij en geen recidief koorts: nog 5 x 24 uur therapie tot een totaal van 9 dagen.
  • Indien persisterende koorts en bloedkweek positief met klinisch aannemelijke verwekker:
    • gerichte therapie starten en meropenem staken.
  • Indien persisterende koorts zonder aangetoond micro-organisme:
    • HRCT scan
      • Bij afwijkingen verdacht voor infiltraat:
        • Broncho-alveolaire Lavage (BAL) voor kweek (incl. Aspergillus), galactomannan en respiratoire virussen. De Aspergillus PCR wordt alleen verricht indien de galactomannan test negatief is.
        • Start voriconazol, in principe oraal. Alleen in speciale situaties intraveneus, bijvoorbeeld bij ernstige mucositis met verdenking op verminderde opname. Doseringen oraal en intraveneus gelijk: 2 dd 400 mg gedurende 1 dag, daarna 2 dd 200 mg.
        • Aanpassingen van het antibiotische beleid op basis van bevindingen:
          • De meropenem wordt gestaakt indien er sprake is van een ‘waarschijnlijke’ of ‘bewezen’ invasieve aspergillose o.b.v. de EORTC-criteria (bijlage A). Ook bij een negatieve galactomannan en positieve PCR wordt de patiënt behandeld als hebbende invasieve aspergillose.
          • De voriconazol wordt gestaakt bij een negatieve galactomannan test én bij een negatieve PCR.
          • Indien er geen klinisch aannemelijke verwekker wordt gevonden wordt de meropenem gecontinueerd.

       

      • Indien geen afwijkingen:
        • Meropenem voortzetten tot 5 dagen koortsvrij of maximaal 14 dagen bij aanhoudende koorts en ontbreken van een focus.
        • Bij kolonisatie met fluconazol ongevoelige Candida species (C. kruseï/glabrata) wordt tevens gestart met anidulafungin.
        • De HRCT wordt na 7 dagen herhaald bij aanhoudende koorts zonder focus.

 

Bijzondere situaties:

  • Bij meropenem of imipenem allergie: ceftazidim 3 dd 2 g intraveneus (cave onvolledige dekking gram-positieve kokken en anaëroben).
  • Bij (verdenking op) pneumocystis jirovecii: cotrimoxazol 3 dd 36 mg/kg, maximaal 3 giften van 1920 mg intraveneus of per os.
  • Bij (verdenking op) herpes zoster aciclovir 3 dd 10 mg/kg intraveneus of valaciclovir 3 dd 1000 mg per os gedurende 10 – 14 dagen.
  • Bij (verdenking op) herpes simplex valaciclovir 2 dd 500 mg per os of aciclovir 3 dd 5 mg/kg intraveneus gedurende minimaal 7 dagen en op geleide van neutropenie en klachten.

SHORT-trial

De SHORT-trial onderzoekt of 72 uur versus 9 dagen behandeling met imipenem of meropenem even effectief zijn bij hoog-risico neutropenie en koorts zonder focus na 3 dagen.

 

Inclusiecriteria:

  • Behandeling voor een hematologische ziekte met chemotherapie of stamceltransplantatie.
  • Hoog-risico neutropenie (verwacht ≥ 7 dagen).
  • Koorts (éénmalige tympane temperatuur ≥ 38.5°C of 2 keer een temperatuur ≥ 38.0°C met 2 uur interval).
  • Informed consent.
  • Leeftijd 18 jaar of ouder.

 

Exclusiecriteria:

  • Contra-indicaties voor het gebruik van imipenem-cilastatine of meropenem.
  • Corticosteroïdgebruik > 10 mg prednisolon per dag of equivalent gedurende de afgelopen 7 dagen.
  • Klinisch of microbiologisch vastgestelde infectie.
  • Symptomen van septische shock.
  • Eerdere deelname aan dit onderzoek in dezelfde neutropene periode.
  • Indicatie voor opname op de intensive care.
  • Wilsonbekwaamheid.

 

Patiënten worden, vlak voordat zij 72 uur behandeld zijn, gerandomiseerd tussen stoppen van imipenem of meropenem en een lange behandeling waarbij de imipenem of meropenem nog minimaal 5 dagen wordt gecontinueerd. De lange behandeling is nooit langer dan 14 dagen.

 

Bij de volgende gebeurtenissen wordt de imipenem en/of meropenem herstart bij patiënten in de korte arm.

  • Heroptreden van koorts na ≥ 24 uur temperatuur < 37.5°C zonder andere verklaring. Bij aanhoudende koorts > 37.5°C wordt imipenem-cilastatine  en/of meropenem niet herstart, indien er geen carbapenem-gevoelige verwekker is.
  • Een klinisch vastgestelde infectie óf aangetoonde carbapenem-gevoelige verwekker. (Patiënten met CNS of E. faecium e.a. blijven in het studieprotocol en gerichte antibiotica wordt bij gestart).
  • Overlijden, ARDS / respiratoire insufficiëntie, septische shock.
  • Intrekken informed consent.
  • Majeure protocolschending.
  • Nieuwe contra-indicatie voor carbapenem (allergie, ernstige bijwerkingen of verworven carbapenem-resistent micro-organisme in kweek).

Antibiotisch regime poliklinisch

Patiënten met febriele neutropenie kunnen bij presentatie worden onderverdeeld in laag of hoog risico patiënten:

  • Laag risico febriele neutropenie:
    • patiënten die klinisch niet ziek zijn met een Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) risico index score ≥ 21 (tabel 1) én
    • waarbij criteria van tabel 2 ontbreken én
    • waarbij er geen focus voor de koorts wordt gevonden bij presentatie.
  • Hoog risico febriele neutropenie zijn alle overige patiënten of patiënten die enig kenmerk hebben zoals genoemd in tabel 2.

 

Tabel 1. MASCC index:                                

Criterium:

Score:

Symptomen: geen of milde

5

Symptomen: matig

3

Symptomen: ernstig

0

Geen hypotensie (systolisch > 90 mmHg)

5

Geen COPD

4

Patiënten met een solide tumor of lymfoom zonder een eerdere infectie met schimmels

4

Geen dehydratie

3

Ambulant bij het begin van de febriele neutropenie

3

Leeftijd < 60 jaar

2

Scores ≥ 21 hebben een laag risico op complicaties. De punten toegekend aan de ernst van de “symptomen” zijn niet cumulatief. De maximale score is dus 26.

 

Tabel 2. Additionele klinische criteria om patiënten te excluderen van ambulante zorg bij MASCC score ≥ 21

Neutrofielen verwacht ≥ 7 dagen < 0,1 x 109/l

Slikklachten, opnamestoornis, overige contra-indicatie voor orale therapie

Mucositis

Behandeling met al dan niet profylactische antibiotica in de afgelopen 96 uur

Allergie of contraindicatie voor quinolonen

QTc interval verlenging, behandeling met klasse 1A of 3 anti-aritmica of andere geneesmiddelen die het QT interval potentieel verlengen

Niet-gecorrigeerde hypokaliaemie

Nierfalen waarvoor hemodialyse of peritoneale dialyse nodig is

Serum kreatinine > 300 μmol/L of EGFR < 25ml/min

ASAT / ALAT > 5 × de bovengrens van de normaalwaarde of bilirubine / alkalisch fosfatase > 3 × de bovengrens van de normaalwaarde

Aangetoonde bacteriële infectie bij aanvang empirische therapie

Aangetoonde of zeer waarschijnlijke infectie van het centraal zenuwstelsel

Aangetoonde of zeer waarschijnlijke virale of schimmelinfectie bij aanvang empirische therapie

Noodzaak voor voortdurende intraveneus ondersteunende therapie (bijv. ernstige dehydratie, ernstige sepsis / septische shock, respiratoire insufficiëntie, ernstige bloeding)

Zeer waarschijnlijke infectie van een intravasculaire katheter

Hoge kans op sterfte binnen 48 uur

Zwangerschap of lactatie

 

Behandeling van laag risico febriele neutropenie: ambulant

Patiënten met een laag risico kunnen ambulant behandeld worden met levofloxacine 1 dd 500 mg per os. Als alternatief wordt amoxicilline / clavulaanzuur 3 dd 625 mg per os én ciprofloxacine 2 dd 750 mg per os gegeven.

Duur: tenminste 5 dagen en tenminste 2 dagen koortsvrij of tot herstel neutropenie (ANC > 0.5 x 109/l).

 

Bij penicilline-allergie: clindamycine 3 dd 600 mg per os en ciprofloxacine 2 dd 750 mg per os.

Bij contra-indicatie quinolonen: opname voor intraveneus antibiotica.

 

Voorwaarden voor ambulante behandeling zijn:

  • Patiënt is gedurende 4 uur stabiel bij klinische observatie (op de SEH of afdeling).
  • Er is continu een familielid / naaste bij patiënt aanwezig thuis.
  • Patiënt is therapietrouw en in staat om de orale medicatie goed in- en op te nemen.
  • Patiënt woont binnen < 1 uur van het ziekenhuis.
  • Er wordt dagelijks telefonisch contact gelegd door de hematoloog / oncoloog met patiënt gedurende de febriele neutropenie.

 

Patiënten die koorts krijgen tijdens gebruik van quinolonen dienen als hoog risico te worden aangemerkt.

Bij verslechtering of persisterende koorts na 72 uur beschouwen als hoog risico febriele neutropenie.

 

Behandeling van hoog-risico febriele neutropenie: klinisch

Luchtweginfecties

Diagnostiek

Bij (poli)klinische immuungecompromitteerde patiënten met een luchtweginfectie wordt de volgende diagnostiek verricht, alleen indien overwogen wordt antibiotische therapie te starten:

  • Neusswab t.b.v. respiratoir virus panel.
  • Banale sputumkweek.
  • X thorax.
  • Bij klinische patiënten met tekenen van een milde luchtweginfectie waarvoor geen behandeling noodzakelijk is, wordt geen diagnostiek verricht. Wel worden patiënten geïsoleerd verpleegd bij hoesten.
  • Denk bij autologe of allogene SCT patiënten aan de RSV studie(s): zie supportive care

Behandeling

De uitslag van het respiratoir viruspanel is binnen 24 uur bekend.

  • Indien er sprake is van een virale infectie en de klinische verschijnselen en aanvullende diagnostiek daarmee compatibel zijn, wordt geen antibiotische therapie gegeven.
  • Is het viruspanel negatief, dan wordt in de poliklinische setting afhankelijk van eventuele allergieën of reeds bekende resistentiepatronen gestart met amoxicilline / clavulaanzuur 3 dd 625 mg per os of levofloxacine 1 dd 500 mg per os.
  • Klinisch wordt bij niet-neutropene patiënten die < 48 uur luchtwegklachten hebben oseltamivir 2 dd 75mg op indicatie gegeven gedurende een periode van 5 dagen indien er sprake is van:
    • Bewezen influenza.
    • Zieke immuungecompromitteerde patiënt (< 24 maanden na allogene stamceltransplantatie of ≥ 24 maanden na allogene stamceltransplantatie met gebruik van immuunsuppressiva).

Opmerking:

Niet-zieke klinische patiënten worden geïsoleerd en de diagnostiek wordt afgewacht.  

Referenties

Flowers CR, et al. Antimicrobial Prophylaxis and Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 2013;31:794-810.

 

Freifeld AF, et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2011;52:e56-93.

 

Naurois de J, et al. Management of febrile neutropenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2010;21(suppl 5):v252-6.

 

Teuffel O, et al. Outpatient management of cancer patients with febrile neutropenie: a systematic review and meta-analysis. Ann Oncol 2011;22:2358-65.

 

Vidal L, et al. Oral versus intravenous antibiotic treatment for febrile neutropenia in cancer patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2009, Issue 3.

 

Kern WV, et al. Oral antibiotics for fever in low-risk neutropenic patients with cancer: a double-blind, randomized, multicenter trial comparing single daily moxifloxacin with twice daily ciprofloxacin plus amoxicillin/clavulanic acid combination therapy EORTC infectious diseases group trial XV. J Clin Oncol 2013;31:1149-56.

www.swab.nl

 

Wijziging t.o.v. eerdere versie:

Gewijzigd op 14-12-2016:

 

GvHD, bij intestinale GVHD,

toegevoegd:

  • Profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal en posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus. 

verwijderd:

  • Profylaxe middels meropenem 3 dd 1000 mg en posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus.

 

Gewijzigd op 06-06-2016:

 

Antibiotisch regime klinisch,

  • imipenem-cilastine is nu standaard vervangen door meropenem 3 dd 1000 mg.