Afwijkingen in de primaire hemostase leiden in het algemeen tot mucocutane bloedingen (hematomen, menstruatie) of lang nabloeden tijdens en direct aansluitend aan ingrepen. Differentiaal diagnose; trombocytopenie, trombocytopathie, vWD of vaatafwijkingen. Voor trombocytopenie wordt verwezen naar betreffende hoofdstukken (ITP, TTP, HITT) en voor vaatafwijkingen naar andere bronnen dan deze website.

Erfelijke trombocytopathie

Er zijn vele oorzaken, waaronder ziekte van Glanzmann, Bernard Soulier, storage pool disease, Gray platelet syndroom. Deze aandoeningen zijn zeldzaam en dienen geregistreerd te worden bij een hemofiliebehandelcentrum. In geval van bloedingen of voorgenomen ingrepen dient altijd door de dienstdoende hematoloog met het hemofiliebehandelcentrum te worden overlegd. De behandeling bij milde bloedingen bestaat uit goede lokale hemostase en ondersteunende maatregelen zoals tranexaminezuur. Bij storage pool disease kan DDAVP (desmopressine) effectief zijn.  Bij ernstige bloedingen, trauma of ingrepen zal vaak trombocytentransfusie nodig zijn. Hierbij bestaat het risico op het ontwikkelen van anti-trombocytenantistoffen. Recombinant factor VIIa is gebruikt bij refractoriteit op trombocytentransfusie en bij grote operaties bij de ziekte van Glanzmann (hiervoor is het geregistreerd) en zelden bij Bernard Soulier.

Verworven trombocytopathie

• Nierinsufficiëntie: bij ernstige nierinsufficiëntie ontstaat een trombocytopathie door uremie. Bloedplaatjestransfusie is op zijn hoogst kortdurend werkzaam (alleen overwegen bij zeer ernstige bloedingen). Voor bloedingen of ingrepen kan DDAVP worden gegeven. (zie hieronder)

• Medicamenteus: bijvoorbeeld aspirine, NSAIDs, clopidrogel en persantin, hiervoor wordt verwezen naar het hoofdstuk; hemostase hinderende medicatie .
• Myeloproliferatieve aandoeningen en in mindere mate myelodysplastische syndromen (b.v. CMML): hierbij kan sprake zijn van een verworven trombocytopathie, welke verdwijnt als de ziekte in remissie komt. Bij myeloproliferatieve syndromen wordt naast thrombocytenaggregatiestoornissen verworven von Willebrand ziekte type II gezien (zie hoofdstuk; essentiële trombocytemie).

Von Willebrand ziekte

Von Willebrand factor (vWF) heeft twee functies: trombocytenadhesie / aggregatie en dragereiwit voor factor VIII. Meestal is de ziekte (vWD) aangeboren. De aangeboren vorm kan zowel autosomaal als recessief erfelijk zijn, bij zeer laag vWF niveau zal ook een laag factor VIII gevonden worden. In zeldzame situaties is vWD verworven. Verworven vWD kan onder andere voorkomen in het kader van hemato-oncologische ziekten, solide tumoren, auto-immuunziekten, medicatie (zie o.a. hoofdstuk; essentiële trombocytemie). 

Diagnose

• bloedgroep
• trombocytenaantal
• vWF antigeen
• vWF activiteit

 

Voor nadere typering vWD:

• ristocetin-induced platelet aggregation (RIPA)

• bepaling van multimeer

 

Kort samengevat is er bij type 1 sprake van een tekort aan vWF, bij type 3 van vrijwel afwezig vWF en bij type 2 van een kwalitatief afwijkend vWF. Bij een ratio van vWF activiteit : vWF antigeen < 0.7 is er sprake van een type 2 vWD. In onderstaande tabel zijn de uitslagen van de diagnostische testen per type vWD weergegeven.

 

Bij discrepantie tussen anamnese en uitslagen, dient het onderzoek tenminste 1 x herhaald te worden, bij vrouwen bij voorkeur op dag 1-7 van de cyclus, dan zijn de waarden het laagst. In de zwangerschap stijgt vanaf week 12 het vWF antigeen en activiteit tot maximale waarden in het derde trimester. In het kraambed treedt in het algemeen een snelle daling op met het risico op bloedingen.

Tabel diagnostiek von Willebrand ziekte

type	erfelijkheid	vWF antigeen	vWF activiteit	Factor VIII	RIPA	multimeren
1	D	↓	↓	N	↓ / N	N
2A	D / R	N / ↓	↓	N / ↓	↓	minder grote multimeren
2B	D	N / ↓	↓	N / ↓	verhoogd	minder grote multimeren
2M	D / R	N / ↓	↓	N / ↓	↓	N
2N	R	N	n	↓↓	N	N
3	R	↓↓ / A	↓	↓↓	↓↓ / A	A

D = autosomaal dominant erfelijk, R = autosomaal recessief erfelijk, N = normaal, A = afwezig

DDAVP(desmopressine)

Na het stellen van de diagnose kan aanvullend een DDAVP test worden verricht – zie hieronder voor contra-indicaties. DDAVP stimuleert het vrijkomen van vWF (en factor VIII) uit het endotheel en kan bij milde vWD de waarden normaliseren, en dus ook als behandeling worden gebruikt. Bij de meeste types 2 is het minder effectief en bij type 2B zelfs gecontra-indiceerd omdat dit de trombocytopenie kan verergeren. Het effect en de duur van het effect kunnen per patiënt verschillen, zodat de test, mits er geen contra-indicatie is, altijd verricht moet worden. Er wordt gemeten voor en twee uur na toediening van DDAVP. Let op: met name bij verworven vWD, maar ook bij vWD types 2, vooral 2N, kan er wel een goede stijging van vWF zijn, maar treedt er snel weer inactivatie, afbraak of proteolyse op, dus hier op meerdere tijdstippen na DDAVP (b.v. 1, 3, 6, 24 uur) opbrengst meten.

 

Contra-indicaties DDAVP test: vWD type 2B, zwangerschap, kinderen < 4 jr, verhoogde intracraniële druk, recente insulten, ernstige cardiale problematiek, electrolytstoornissen (hyponatriëmie), oogletsel. En bij type 3 vWD heeft DDAVP vanzelfsprekend geen effect.

 

Uitvoering: door middel van neusspray: octostim, 1,5 mg/ml, 1 pufje per neusgat (totaal 300 microgram), of intraveneus: 0,3 microgram per kg in 50 cc NaCL 0.9% in een half uur. Mogelijke bijwerkingen: flushing, hoofdpijn, duizelig, hypotensie, vochtretentie, weeën stimulatie, maagdarmstoornissen. Bij herhaalde toediening risico op hyponatriëmie. Adviseer de patiënt niet teveel te drinken / pas te drinken als hij / zij diurese heeft.

Behandeling

Er dient altijd overleg met dienstdoende hematoloog plaats te vinden die zo nodig contact op zal nemen met het hemofiliebehandelcentrum.

 

Milde vWD, met aangetoonde reactie op DDAVP:

• DDAVP 0.3 microgram/kg, gedurende maximaal 3 maal in 3 dagen.
• Vanwege toename fibrinolyse combineren met cyklokapron 4 dd 15 mg/kg per os / intraveneus (contra-indicatie: macroscopische hematurie).
• Controleer bij herhaalde toediening van DDAVP het serum natrium.

 

In overige gevallen (d.w.z. bij noodzaak behandeling milde vWD langer dan 3 dagen, onvoldoende respons op DDAVP ongeacht het type vWD, type IIB en type III):

• F VIII / vWF concentraat. Bij acute noodzaak kan één gift worden toegediend in overleg met de dienstdoende hematoloog. Er zijn meerdere preparaten die vooral verschillen in hoeveelheid F VIII, wat met name van belang is bij herhaalde toediening aangezien de F VIII spiegel dan sterk kan stijgen: meest gebruikt is Haemate P. Dit preparaat bevat factor VIII (zie farmacotherapeutisch kompas). Haemate P wordt gedoseerd in factor VIII eenheden, waarbij geldt: 1 E factor VIII / kg verhoogt het factor VIII met 2 % (het aanwezige vWF in het preparaat leidt tot een stijging van 1.5% vWF per eenheid vWF). Bij ernstige bloeding opladen tot 100%.
• Ook hier combineren met cyklokapron (zie boven).

 

Bij verworven vWD door een antistof / remmer dient rekening gehouden te worden met een verkorte respons na DDAVP en verminderde opbrengst na factor VIII / vWF concentraat. Bij hoge titers van de remmer kan geprobeerd worden de opbrengst te verhogen door het toedienen van immunoglobulinen (1g/kg gedurende 2 dagen, m.n. bij IgG antistoffen, o.a. bij MGUS), plasmaferese, corticosteroïden of andere immuunsupressiva.

Bij afwezige opbrengst kan in nood recombinant geactiveerd factor VII (Novoseven) gegeven worden. Behandeling zal plaatsvinden in een hemofiliebehandelcentrum. Vanzelfsprekend is de beste behandeling een behandeling van de veroorzakende ziekte, echter ervaring leert dat er daarvoor meestal een complete remissie moet worden bereikt, wat lang niet altijd lukt en ook minimale residuale ziekte kan tot persisterende vWD leiden. Bij essentiële trombocytose kan cytoreductie de vWF normaliseren. 

Zwangerschap

Bij zwangerschap van een patiënte met vWD moet overleg plaats vinden met haar hemofiliebehandelcentrum en afhankelijk van de ernst wordt de plaats van de bevalling vastgesteld; bij vWD type I en factor VIII < 50% of type 2 of 3 vindt de bevalling plaats in het hemofiliebehandelcentrum.

 

Meestal is er sprake van een moeder met milde vWD (vWF activiteit > 30%). Hierbij normaliseert de vWF activiteit vrijwel altijd in het derde trimester. Controle hiervan moet bij 30 – 32 weken plaatsvinden. De waarde daalt in het kraambed wel weer snel tot uitgangsniveau en dit kan soms tot een late nabloeding leiden.

 

Regionale anesthesie kan overwogen worden bij een factor VIII of vWF activiteit > 50%, alleen na overleg met de hematoloog.  

 

DDAVP is in de zwangerschap gecontra-indiceerd, maar kan na afklemmen van de navelstreng, bij bewezen goede reactie in het verleden, wel worden toegediend (komt minimaal in de borstvoeding). Hierbij wordt in het kraambed ook cyklokapron gegeven, wat wel in de borstvoeding komt, echter geen bekende nadelige effecten voor het kind heeft.