Onder veneuze trombo-embolie (VTE) wordt verstaan de diep veneuze trombose (DVT) en de longembolie (LE) die gezien worden als verschillende uitingsvormen van dezelfde ziekte. Voor kuitvene trombose en tromboflebitis zie hieronder. Diagnostiek en behandeling zijn gebaseerd op de CBO-richtlijn diagnostiek, preventie en behandeling van veneuze trombo-embolie en secundaire preventie van arteriële trombose, 2009 (www.cbo.nl).

Etiologie

Voor het ontstaan van een VTE zijn grofweg drie oorzaken aan te wijzen (de zogenaamde trias van Virchow):

• Afwijkingen aan de vaatwand (beschadiging na trauma, door roken, diabetes, infectie etc,).
• Stase (door langdurige immobilisatie, of compressie van buitenaf door bijvoorbeeld zwangerschap of tumor).
• Afwijkende / veranderde samenstelling van het bloed (door infectie, dehydratie, zwangerschap, pilgebruik, myeloproliferatieve aandoeningen, maligniteiten, aanwezigheid van een lupus anticoagulans of afwijkingen in de (anti)stollingseiwitten).

Diagnostiek

Bij de anamnese moet expliciet gevraagd worden naar predisponerende factoren inclusief familieanamnese. Bij het lichamelijk onderzoek moet ook gezocht worden naar een onderliggende oorzaak (maligniteit?).

 

Gezien de beperkte specificiteit van het klinisch beeld moet een VTE geobjectiveerd worden. Hiervoor wordt gebruik gemaakt van een klinische beslisregel eventueel aangevuld met een d-dimeer bepaling. Bij de aanwezigheid van een stolsel in het lichaam zal ook fibrinolyse optreden waardoor de d-dimeren, die vrijkomen bij deze lysis van een stolsel, in verhoogde mate in het bloed aanwezig kunnen zijn.

 

Wells klinische beslisscore bij diep veneuze trombose (DVT)

Voor logistiek binnen VUmc zie ook; Zorgpad diep veneuze trombose (Versie 2).

Symptoom	Score
Maligniteit aanwezig	+ 1
Immobilisatie been (parese, paralyse, gipsspalk)	+ 1
Bedrust > 3 dagen, grote operatie < 4 weken	+ 1
Pijn in beloop van diepe venen	+ 1
Zwelling van het gehele been	+ 1
Zwelling kuit ≥ 3 cm t.o.v. asymptomatisch been, gemeten 10 cm onder tuberositas tibiae	+ 1
Oedeem (van alleen aangedane been)	+ 1
Collaterale oppervlakkige niet variceuze venen	+ 1
Alternatieve diagnose op zijn minst net zo waarschijnlijk	– 2

 

Bedenk dat CUS (Compressie Ultra-Sonografie) een ongevoelige techniek is voor bekken- en kuitvenetrombose.

Overweeg in deze situaties CT-scan met contrast of flebografie.

 

Bij recidief trombosebeen, vooral in been met posttrombotisch syndroom, is geen enkel afbeeldend onderzoek betrouwbaar.

 

Wells klinische beslisscore bij longembolie (LE)

Deze klinische beslisscore wordt gebruikt bij niet-zwangeren.

Symptoom	Score
Klinische tekenen van trombosebeen (min. zwelling en pijn bij palpatie)	+ 3
Longembolie waarschijnlijker dan alternatieve diagnose	+ 3
Hartfrequentie > 100 /min	+ 1,5
Immobilisatie of operatie in 4 voorafgaande weken	+ 1,5
Geobjectiveerde DVT of LE in voorgeschiedenis	+1,5
Hemoptöe	+ 1
Maligniteit aanwezig (tot 6 mnd na laatste behandeling)	+ 1

 

 

 

Bij zwangeren wordt onafhankelijk van de klinische beslisregel diagnostiek verricht afhankelijk van de duur van de zwangerschap.

 

Aanvullende diagnostiek

Bij objectiveren van een VTE:

• Denk bij jonge mensen met een ileofemorale DVT ook aan May-Thurner (indien linkszijdig) of vena cava inferior anomalieën (zeker indien DVT beiderzijds).
• Bij eerste idiopathische VTE, tenzij (andere) indicatie voor levenslange antistolling: check op aanwezigheid van lupus anticoagulans en/of anticardiolipine-antistoffen.

 

Wat betreft de LAC bepaling in het kader van risico-inschatting recidief trombose:

Om een LAC uit te sluiten zijn er twee negatieve testen nodig. Indien bij de dRVV-test (zie dRVVT-test bij hemostase onderzoek) geen LAC wordt aangetoond, wordt ook nog (de helaas minder specifieke) PTT-LA test uitgevoerd. Wanneer deze positief is bij een negatieve dRVVT test is een LAC niet uit te sluiten (maar ook niet onomstoten aangetoond) en dienen de testen op een later tijdstip herhaald te worden. Let op! LAC bepaling kan verricht worden tijdens gebruik van vitamine K antagonisten (bij voorkeur bij INR tussen 2 en 2.5), mits aangegeven op aanvraagformulier, maar NIET tijdens gebruik van LMWH of UFH (want het onderscheid tussen een LAC of deze remmers kan niet gemaakt worden).

Behandeling

Therapie dient gestart te worden bij klinische verdenking.

 

Bij vaststellen van een DVT dient tevens compressie therapie plaats te vinden, aanvankelijk met zwachtelen (via dermatologie of vasculair verpleegkundige). Indien been slank elastische kous klasse III (onderbeen) gedurende ten minste minimaal 2 jaar (om kans op post-trombotisch syndroom te verminderen) en langer indien klachten.

Laag moleculaire heparine

Eerste keus, behalve bij patiënten met hoog bloedingsrisico (zoals perioperatief), en bij longembolie gepaard gaand met hemodynamische instabiliteit (in dat laatste geval fibrinolyse overwegen zie onder). Bij thuisbehandeling moeten adequate thuiszorg en de mogelijkheid tot adequate compressietherapie (voor mobilisatie) aanwezig zijn.

 

Gebruik LMWH-preparaten in therapeutische dosering (zie farmacotherapeutisch kompas) met minimaal 5 dagen overlap met de nabehandeling met vitamine K antagonisten en pas staken nadat 2 x INR > 2.0 op twee opeenvolgende metingen met minimaal 2 dagen tussenpoos.

 

B.v. voor nadroparine:

•      < 50 kg       : 2 dd 3.800 IE (= 0,4 ml)
•      50 – 80 kg  : 2 dd 5.700 IE (= 0,6 ml)
•       > 80 kg      : 2 dd 7.600 IE (= 0,8 ml)

 

Alhoewel de klinische relevantie onduidelijk is, is anti-FXa meting te overwegen bij graviditeit, adipositas (> 130 kg), nierinsuffiëntie (NB bij klaring < 30 ml/min., gaat in de acute fase de voorkeur uit naar behandeling met ongefractioneerde heparine); streven naar 0.5 – 1.0 IE/mL, 4 uur na gift bij tweemaal daagse dosering en 1.0 – 2.0 IE/mL, 4 uur na gift bij éénmaal daagse dosering.

Vervolgens overgaan op de hieronder beschreven nabehandeling.

Ongefractioneerde heparine

1. Oplaaddosis:

• < 50 kg         : 3500 E
• 50 – 100 kg  : 5000 E
• > 100 kg       : 7500 E

 

2. Onderhoudsdosis:

• < 50 kg        : 20.000 E / 24 uur
• 50 – 70 kg   : 25.000 E / 24 uur
• 70 – 90 kg   : 30.000 E / 24 uur
•  ≥ 90 kg       : 35.000 E / 24 uur

 

3. Dosisaanpassingen:

APTT	bolusherhaling in dosis:	pomp stop	APTT	bolusherhaling in dosis:
< 50	5000 E	0 min.	+ 3000 E / 24 uur	6 uur
50 – 59	0	0 min.	+ 3000 E / 24 uur	6 uur
60 – 85	0	0 min.	niet aanpassen	volgende morgen
86 – 95	0	0 min.	– 2000 E / 24 uur	volgende morgen
96 – 120	0	30 min.	– 2000 E / 24 uur	6 uur
> 120	0	60 min.	– 4000 E / 24 uur	6 uur

Gebaseerd op normaalwaarde van APTT: ongeveer 40 seconden.

Indien de APTT onbetrouwbaar is, bv bij LAC, kan de anti-FXa activiteit worden gebruikt, met als streefwaarde 0,3 – 0,7 IE/ml.

Vervolgens overgaan op de hieronder beschreven nabehandeling. 

Directe Orale AntiCoagulantia (DOACs, voorheen NOACs)

Hieronder vallen de directe factor X inhibitoren (apixaban en rivaroxaban) en de orale factor II inhibitor dabigatran. In verband met het nog niet beschikbaar zijn van een anti-dotum en de beperkte mogelijkheid tot monitoring zijn dit vooralsnog niet de anticoagulantia van eerste keus in het VUmc. Bij gebruik van deze middelen kan de nabehandeling met hetzelfde middel plaatsvinden. Voor doseringsschema en contra-indicaties (cave m.n. ook stapeling bij nierinsufficientië) zie het farmacotherapeutisch kompas .

Fibrinolyse

Indicaties

Bij DVT wordt fibrinolyse over het algemeen afgeraden. Bij geselecteerde patiënten, zoals jonge patiënten met massieve ileofemorale trombose met een bedreiging van een ledemaat secundair aan de veneuze obstructie, kan intraveneuze trombolyse of kathetergeleide trombolyse worden overwogen (evt. inclusie in CAVA-studie ).

Bij armvenetrombose kan fibrinolyse worden overwogen .

Bij massale longembolie leidend tot hemodynamische instabiliteit trombolyse plaatst te vinden bij afwezigheid van contra-indicaties. 

Contra-indicaties

 Absolute contra-indicaties:

1. Actieve interne bloeding.
2. Recente (minder dan 10 dagen geleden) operatie of trauma.
3. Manifest ulcus pepticum of gastro-intestinale bloeding minder dan 1 maand tevoren.
4. Oesophagus varices.
5. Recent CVA minder dan 3 maanden geleden.
6. Intracerebrale tumor, aneurysma of arterioveneuze malformatie.
7. Een operatie van een niet te comprimeren bloedvat minder dan 2 maanden tevoren.
8. Een trauma met orgaanlaesies, multipele hematomen, cardiopulmonale resuscitatie minder dan 1 maand tevoren.
9. Trombocytopenie met een trombocyten getal minder dan 50 x 10E9/l.
10. Stollingsstoornissen die niet gecorrigeerd kunnen worden (zie ook punt 8 hieronder).

 

Relatieve contra-indicaties:

1. Hypertensie: systolisch > 200 mmHG en diastolisch > 100 mmHG.
2. Diabetische hemorragische retinopathie.
3. Moeilijk behandelbare bloedingen bij aanwezigheid van hemorragische oesophagitis, gastritis, colitis ulcerosa, tumoren etc.
4. Trombose van de linker harthelft (mitraalklepstenose) met gedilateerd linker atrium en atriumfibrilleren waardoor ten gevolge van de trombolyse mogelijke embolieën kunnen ontstaan.
5. Subacute bacteriële endocarditis, septische tromboflebitis.
6. Leeftijd hoger dan 75 jaar.
7. Graviditeit van minder dan 18 weken.
8. N.B: Ascal, Plavix of Persantin kunnen voortgezet worden, maar geven wel een verhoogde kans op bloedingen.

Toedieningswijze:

Alteplase: Bij lichaamsgewicht ≥ 65 kg: Totale dosis 100 mg intraveneus in 2 uur, meestal: 10 mg als intraveneus bolus in 1– 2 min, gevolgd door intraveneus infuus van 90 mg in 2 uur.

Bij lichaamsgewicht < 65 kg: totale dosis max. 1,5 mg/kg.

Alternatief: urokinase 4000 U/kg in 15 min, dan 4000 U/kg per uur gedurende 12 – 24 uur.

 

Aanvullende therapie: na behandeling: (opnieuw) heparine indien de aPTT kleiner is dan tweemaal de hoogste normaalwaarde (eerste controle half uur na toediening fibrinolyticum).

 

N.B: corrigeer aanwezige stollingsstoornissen door bv vit K, stolfactoren of trombocyten.

 

Bij (vervolgens) optreden van ernstige bloedingen: zie hieronder.  

Nabehandeling

Tegelijkertijd met starten van initiële behandeling kan gestart worden met vitamine K antagonisten (tenzij langduriger therapie met LMWH of UFH wordt overwogen zoals bij zwangerschap of maligniteit). LMWH of UFH minimaal 5 dagen laten overlappen en pas staken nadat 2 x INR > 2.0 op twee opeenvolgende metingen met minimaal 2 dagen tussenpoos.

 

Acenocoumarol (Sintromitis)

Starten met 6 – 4 – 2 mg (dag 1, 2, 3) of bij ouderen met 4 – 4 – 2 mg (dag 1, 2, 3), daarna op geleide van de prothrombinetijd: streef naar INR 2.0 – 3.0.

Fenprocoumon (Marcoumar)

Starten met 6 – 3 – 3 mg (dag 1, 2, 3), daarna op geleide van de prothrombinetijd: streef naar INR 2.0 – 3.0.

LMWH

Therapeutische dosering continueren. Eventueel totale dag dosis in 1 keer. (Let op! Nadroparine voor 2dd = fraxiparine, voor 1dd = fraxodi).

Directe Orale AntiCoagulantia (DOACs, voorheen NOACs)

Zie boven.

Duur van nabehandeling

• Overweeg inclusie in studie  naar optimale verlengde nabehandeling.
• VTE ten gevolge van passagère risicofactor: 3 maanden (voor zwangerschap zie verder ).
• Idiopathische VTE: 6 maanden.
• Eerste VTE met (minimaal 12 weken persisterende) antifosfolipiden antistoffen: minimaal 12 maanden, overweeg langdurige antistollingstherapie tot aan contra-indicatie.
• Recidief idiopathische veneuze tromboembolie: langdurige antistollingstherapie tot aan contra-indicatie. Indien het recidief ten gevolge van een passagere risicofactor is of meer dan één jaar na het staken van de antistollingstherapie optreedt kan worden overwogen gedurende 12 maanden antistollingstherapie geven.
• Veneuze tromboembolie in aanwezigheid van een actieve maligniteit: zolang de actieve maligniteit voortduurt, in ieder geval de eerste 6 maanden bij voorkeur met LMWH monotherapie.
• Veneuze tromboembolie ontstaan tijdens de zwangerschap: 3 maanden en minimaal tot 6 weken na de partus.
• Bij het advies antistollingstherapie langer dan 12 maanden te geven, patiënten iedere 2 jaar poliklinisch herbeoordelen tot staken.

N.B. Individualiseer met achtneming van bloedingsrisico.

Behandeling tijdens zwangerschap

Gezien de teratogeniciteit van vitamine K antagonisten en het moeilijk coupeerbaar zijn van deze middelen rond de partus wordt in respectievelijk de eerste drie en laatste twee maanden LMWH geadviseerd in de therapeutische dosering op geleide van anti-FXa monitoring: streven naar 0.5 – 1.0 IE/mL, 4 uur na gift bij tweemaal daagse dosering en 1.0 – 2.0 IE/mL, 4 uur na gift bij eenmaal daagse dosering.

Buiten deze perioden kan eventueel acenocoumarol worden voorgeschreven. Voor duur nabehandeling zie boven.  

Kuitvene-trombose / tromboflebitis

Hieronder wordt verstaan een aseptische ontstekingsreactie ten gevolge van trombusvorming in een oppervlakkige vene zonder uitbreiding naar het diepe systeem (want dan is het een DVT).

Bij een spontane oppervlakkige tromboflebitis is er risico op het ontstaan van of gelijktijdig optreden van een VTE. Dit moet middels bovenstaand algoritme  worden uitgesloten (zie Wells score DVT).

Therapie bij spontane oppervlakkige tromboflebitis van het been: overweeg compressie therapie. Daarnaast fondaparinux 2,5 mg gedurende 45 dagen.

 

Bij de secundaire vorm ten gevolge van een infuus is er geen risico op het ontwikkelen van een VTE.

Therapie kan hier bestaan uit:

Lokale therapie gedurende twee tot zes dagen: 

• heparinoïdcreme (1-3 dd)

Of, indien er geen contra-indicaties zijn:

• oraal NSAID gedurende minimaal twee dagen (bijv. acetylsalicylzuur 3dd 600 mg met maagbeschermer).

Profylaxe

Voor profylaxe van VTE tijdens ziekenhuisopname, bij orthopedische ingrepen en rondom de zwangerschap wordt verwezen naar de VUmc richtlijn Richtlijn Veneuze Tromboembolie (VTE) Profylaxe VUmc .