Inleiding

Transplantatie-geassocieerde TMA komt in 10 – 35% van de patiënten voor. De exacte pathogenese is nog onduidelijk, maar endotheel schade (of tenminste dysfunctie) door conditionering, medicatie, infectie en/of GvHD (of als uiting van GvHD) speelt een centrale rol te spelen in het ontstaan van TMA. Endotheelschade leidt tot trombus formatie in de microcirculatie met als gevolg microangiopathische hemolytische anemie en trombopenie. Daarnaast lijkt dysregulatie van het complementsysteem, bijvoorbeeld door het ontstaan van antistoffen tegen factor H, een prominentere rol te spelen in de pathogenese van transplantatie-geassocieerde TMA dan gedacht. Tot slot, ondanks dat transplantatie-geassocieerde TMA klinisch erg kan lijken op TTP en TTP-HUS speelt een verstoorde ADAMTS13 activiteit meestal geen rol.

Kliniek

Een TMA kan op elk moment na de transplantatie optreden, maar komt het vaakst voor in de eerste maanden na allogene HSCT. TMA kan elk orgaan betreffen en behalve tot een Coombs-negatieve hemolytische anemie leiden tot neurologische, pulmonale, renale en gastro-intestinale problemen, veno-occlusive disease (VOD) of polyserositis. Onderscheid tussen bijvoorbeeld TMA van het maag-darmstelsel en gastro-intestinale GvHD of tussen medicatie-geïnduceerde en TMA-geassocieerde nierinsufficiëntie kan extreem moeizaam zijn en vereist uitgebreide diagnostiek inclusief weefselbiopten.

Risicofactoren

Risicofactoren voor het ontstaan van een TMA zijn o.a. TBI, fludarabine, busulfan, calcineurine remmers (ciclosporine, tacrolimus), sirolimus (mTOR inhibitor), onverwant en/of mismatched transplantaat, infecties (aspergillus, CMV), vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd. TMA en GvHD treden vaak tegelijk op, maar het is onduidelijk of GvHD een TMA kan induceren, of dat transplantatie-geassocieerde TMA als een uiting van GvHD beschouwd moet worden. Het feit dat GvHD patiënten vaak calcineurine remmers gebruiken of bijvoorbeeld CMV reactivaties doormaken maakt het lastig om oorzaak en gevolg in deze te onderscheiden.

Diagnose

De diagnose is lastig te stellen vanwege het feit dat er na transplantatie vaak sprake is van bijvoorbeeld nierinsufficiëntie en/of trombopenie (bijv. door vertraagde repopulatie, CMV infectie, medicatie etc.). Daarom zijn door het “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN)” en door de “International Working Group Definition for TMA” diagnostische criteria voorgesteld voor de diagnose TMA (zie referenties Ho ea, en Rutuu ea).

Diagnostische Criteria BMT CTN:

1. Fragmentocyten (≥ 2 per gezichtsveld) en
2. Verhoogd LDH en
3. Nierinsufficiëntie en/of neurologische klachten zonder andere verklaring en
4. Negatieve directe / indirecte Coombs.

Diagnostische Criteria International Working Group Definition voor TMA:

1. Verhoogd percentage fragmentocyten (> 4%) in het perifere bloed en
2. Diepe de-novo ontstane of progressieve trombocytopenie (trombocyten < 50×10⁹/L of 50% vermindering t.o.v. voorwaarde)  en
3. Plotselinge en aanhoudende verhoging LDH en
4. Hemoglobine daling of toename transfusie behoefte en
5. Verlaging serum haptoglobine.

Maar een TMA kan ook rechtstreeks middels een biopt (met daarin microangiopathie) worden aangetoond (Jodele ea), en met de toegenomen kennis omtrent TMA worden bovengenoemde oudere diagnostische criteria kritisch onder de loep genomen (Gavriilaki ea).

Behandeling

Eerstelijnsbehandeling bestaat uit:

–  Het staken van mogelijke oorzakelijke factoren zoals calcineurine remmers en sirolimus.

    Per patiënt moet afgewogen worden of het staken van deze immuunsuppressieva opwegen

    tegen het risico van ontstaan of verergeren van GvHD.

–  Het behandelen van mogelijke oorzakelijke factoren zoals GvHD en infecties.

Verder kunnen worden overwogen:

–  Plasmaferese: in de oudere literatuur werd er geen toegevoegde waarde toegekend aan

    plasmaferese, maar meer recente literatuur heeft laten zien dat het wel degelijk effectief

    kan zijn, bijvoorbeeld in geval van antistoffen tegen Factor H.

–  Rituximab: om antistofproductie tegen Factor H te remmen.

–  Eculizumab: in geval van complementdysregulatie. In tegenstelling tot TTP lijkt bij

    transplantatie-geassocieerde TMA de eculizumab behandeling ook weer gestaakt te kunnen

    worden.

–  Defibrotide.

Prognose

Transplantatie-geassocieerde TMA is een onafhankelijke risicofactor voor overlijden in allogene HSCT patiënten. TMA in combinatie met GvHD heeft daarbij nog een slechtere prognose dan als TMA zonder GvHD optreedt.

Literatuur

1. Jodele ea, Blood Rev 2015;29:191-204
2. Kraft ea, Bone Marrow Transplant 2018;52:811-819
3. Ho ea,  Biol Blood Marrow Transplant 2005;11: 571-5
4. Ruutu ea, Haematologica 2007;92: 95-100
5. Gavriilaki ea, Bone Marrow Transpl 2017

Wijziging t.o.v. vorige versie 7-11-2024

Gecontroleerd op actualiteit, geen wijzigingen behalve auteur verwijderd