Donor Lymfocyten Infusie (DLI)

Het primaire doel van een allogene stamcel transplantatie is immunologische consolidatie. De basis van deze benadering is alloreactiviteit in het kader van genetische verschillen tussen donor en ontvanger. Alhoewel bij de keuze van een geschikte donor gestreefd wordt naar een volledige HLA-match (10/10) kunnen genetische verschillen in de vorm van single nucleotide polymorphisms (SNPs) leiden tot expressie van antigenen (zogenaamde minor histocompatibility antigens, MiHA), die bij de ontvanger een immuunrespons kunnen induceren. Idealiter wordt ernaar gestreefd een immuunrespons te induceren die gericht is tegen MiHAs die selectief op hematopoëtische cellen tot expressie komen met als doel een selectieve graft-vs-tumor (GvT) activiteit te bereiken.

Omdat alloreactiviteit gericht is tegen MiHAs die ook op parenchymcellen tot expressie worden gebracht bestaat, naast het beoogde effect van een GvT reactie, ook het risico op een graft-vs-host reactie (GvHD). Het is op het moment in de dagelijkse praktijk nog niet mogelijk donoren te kiezen o.b.v. én een HLA klasse 1/2 match én selectieve MiHA mismatch op hematopoëtische cellen.

Gezien het feit dat de reconstitutie van donor cellen in de immunologische omgeving van de ontvanger plaats vindt, bestaat er een aanzienlijk risico op het ontwikkelen van tolerantie van de T-cellen t.o.v. de MiHAs van de ontvanger. Daarentegen kunnen rijpe donor T-cellen effectief een allorespons induceren die gericht is tegen MiHAs van de ontvanger. Daarom wordt bij een donor lymfocyteninfusie (DLI) gebruik gemaakt van rijpe donor lymfocyten om bij de ontvanger een effectieve allorespons te induceren (1).

 

Het toedienen van een DLI kan in de vorm van een therapeutische DLI (tDLI) gebeuren. tDLI wordt meestal toegepast bij de behandeling van een recidief en/of bij het corrigeren van een onvolledig donorchimerisme (bijv. na niet-myeloablative conditionering) (2).

Profylactische danwel pre-emptieve DLI (pDLI) is een gepland en integraal deel van de behandeling na transplantatie, meestal met een T-cel gedepleteerd transplantaat met het doel een GvT effect te bereiken (2).

Het aantal toegediende T-cellen is geassocieerd met het risico op het ontwikkelen van een GvHD. Bij T-cel gedepleteerde transplantaten kunnen al kleine hoeveelheden T-cellen (b.v. 0.1 x 10⁶/kg) leiden tot een ernstige GvHD. Bij tDLI stijgt het risico van GvHD van 10% bij 10 x 10⁶/kg cellen naar 78% na toedienen van 25 x 10⁶/kg (3, 4). Het lijkt erop dat het tijdsinterval tussen transplantatie en DLI geen effect heeft op het risico GvHD te ontwikkelen (2). Of er een positieve correlatie bestaat tussen interval na transplantatie en de kans op respons is nog niet duidelijk (2).

 

De effectiviteit van een DLI is sterk afhankelijk van het GvT effect, dit effect is in de verschillende hematologische ziekten meer of minder aanwezig. CML is hét voorbeeld van een ziekte met een effectief GvT effect. Bij andere myeloproliferatieve ziekten lijkt er evenzeer sprake te zijn van een GvT effect, echter in duidelijk mindere mate t.o.v CML. Bij AML / MDS is er ook sprake van een effectief GvT effect, maar ook hier in mindere mate dan bij CML. Laaggradige non-hodgkin lymfomen en multiple myeloom lijken ook gevoelig voor GvT effect, bij Hodgkin lymfoom en ALL is het nog onduidelijk in hoeverre er sprake is van een effectief GvT effect (2).

 

Donor lymfocyten worden met behulp van leukaferese (zonder voorbehandeling met G-CSF) uit perifeer bloed geïsoleerd. 

DLI’s worden niet (meer) ingevroren vanuit het transplantaat, maar (later) vers aangevraagd of verzameld. Er wordt gestreefd naar een T-cel aantal van 1 x 10⁸/kg voor verse toediening van de 1ste DLI en invriezen van de vervolg DLI’s.

Profylactische en pre-emptieve DLI’s

Procedure profylactische DLI

Bij het FLAMSA-RIC schema wordt gebruik gemaakt van profylactische DLI’s en wel in de volgende doseringen:

DLI doseringen
DLI I  : ongeacht type donor	1.0 x 106
DLI II : ongeacht type donor	3 x 106
DLI III: ongeacht type donor	1 x 107

De DLI’s in dit schema worden toegediend op zijn vroegst vanaf 4 mnd post alloSCT en alleen als er geen sprake is van GVHD en mits de profylactische immunosuppressiva zijn afgebouwd en gestaakt.

Procedure pre-emptieve DLI

Bij AML patiënten worden pre-emptieve DLI’s toegediend op geleide van MRD bepalingen. 

 

Beleid:

• Vanaf 3 mnd post alloSCT elke 3 maanden een MRD bepaling verrichten.
• Als bij de 3 mnd meting de MRD positief is, gaat de eerste DLI gepland worden, mits er geen sprake is van GVHD en mits de profylactische immunosuppressiva zijn afgebouwd en gestaakt.
• Hou bij de indicatiestelling van de (pre-emptieve) DLI ook rekening met de kinetiek van de MRD bepaling (vooralsnog wordt de bepaling in kwalitatieve zin uitgedrukt; dit wordt aangepast naar een kwantitatieve waarde).

DLI doseringen
DLI I  : Sibling donor /  Unrelated donor	1.0 x 106 / 0.3 x 106
DLI II : Sibling donor / Unrelated donor	3 x 106 / 1.5 x 106
DLI III: Sibling donor / Unrelated donor	1 x 107 /  5 x 106

Opmerking 1:

In geval er een major ABO antagonisme bestaat wordt alleen bij DLI III een bloedgroepchimerisme bepaald. DLI I en II bevatten een dusdanig laag erytrocytenaantal dat de kans op een ernstige hemolyse, ingeval er geen bloedgroep conversie heeft plaatsgevonden, nihil is.

 

Opmerking 2:

De DLI’s worden in escalerende doseringen gegeven met een gemiddeld interval van 8 weken, mits er geen sprake is van GVHD .

 

Opmerking 3:

Als de patiënt(e) bij een positieve MRD meting nog immunosuppressiva gebruikt, worden die versneld afgebouwd.

Therapeutische DLI’s

Procedure therapeutische DLI

De DLI wordt in escalerende doseringen gegeven met een gemiddelde dosis interval van 8 weken. Er wordt GEEN begeleidende immunosuppressieve therapie gegeven.

 

Indien er geen T-cel depletie is toegepast, is de gebruikelijke dosering bij tDLI:

Bij HLA-identieke donor:

• DLI I : 1 x 10⁷/kg CD3 positieve cellen
• DLI II: 1 x 10⁸/kg CD3 positieve cellen

 

Bij haplo-identieke donor:

• DLI I : 1 x 10⁶/kg CD3 positieve cellen
• DLI II: 1 x 10⁷/kg CD3 positieve cellen

 

Een actuele acute of chronische GvHD en actieve infecties zijn contra-indicaties voor het verrichten van een DLI.

 

In die situatie dat er wel een T-cel depletie is toegepast, bijv. middels ATG of posttransplantatie cyclofosfamide, moet bij de startdosering van een tDLI rekening gehouden worden met verschillende risicofactoren, zoals: wat is het interval tussen DLI en SCT; wat is de kinetiek van de ziekte; wat is het donor type. Zo kan bij een patiënt met een vroeg recidief (bijv. < 6 maanden) multipel myeloom met een MUD donor gekozen worden voor een lagere dosering CD3 positieve cellen van 1 x 10⁶/kg.

Opwerken / nazorg DLI:

• Chimerisme onderzoek (incl. T-/non-T fracties): voorafgaand aan DLI en z.n. vervolgonderzoeken om de 4 weken.
• Bloedgroep bepaling, alleen indien er oorspronkelijk een ABO mismatch bestond.
• Respons evaluatie: vooraf en na DLI (bijv. beenmerg, moleculaire- of immunologische markers).
• Z.n. virale diagnostiek.

Complicaties

Het grootste risico na DLI is het optreden van GvHD. In 40 – 60% gaat een acute GvHD optreden (graad III – IV bij 20 – 35%), in 33 – 61% een chronische GvHD. De mortaliteit na DLI door GvHD ligt geschat tussen de 6 – 11%. Het is belangrijk te beseffen dat er een sterke correlatie bestaat tussen het optreden van GvHD en het ontwikkelen van een GvT.

 

Het optreden van GvHD is na mediaan 28 – 32 dagen te verwachten, echter is er sprake van een behoorlijke spreiding (5, 6). De kliniek van GvHD komt overeen met het klinische beeld van GvHD na transplantatie met voorkeur voor aGvHD van de huid (26%), de darmen (14%) en de lever (9%) (7). In dezelfde studie wordt het optreden van cGvHD van de huid in 16%, van de darmen in 10%, van de lever in 16% en van de ogen in 4% van de patiënten beschreven (7). Andere studies beschreven een verhoogde incidentie van een hepatitis-like variant van de lever GvHD (8, 9).

 

Risicofactoren voor het ontwikkelen van een GvHD na DLI zijn een niet-Kaukasische etnische achtergrond en de aanwezigheid van cGvHD (5). In hoeverre de periode na SCT een rol speelt (hoe korter periode na SCT hoe hoger risico op GvHD) is niet duidelijk (10).

Wijziging t.o.v. vorige versie

Gewijzigd per 26-08-2021 (versie 3.0):

Aanvullingen in het hoofdstuk ‘profylactische en pre-emptieve DLI’s’.

 

Gewijzigd per januari 2021 (versie 2.0):

• Toegevoegd: procedure profylactische DLI, procedure pre-emptive DLI’s identiek.
• Onderscheid bij procedure therapeutische DLI: HLA-identiek en Haplo-identiek.

Literatuur

1. Jedema I, Falkenburg JHF. Immunotherapy post-transplant. EBMT handbook 6th edition. 2012;Chapter 17:288-301.
2. Tomblyn M, Lazarus HM. Donor lymphocyte infusions: the long and winding road: how should it be traveled? Bone marrow transplantation. 2008 Nov;42(9):569-79.
3. Raiola AM, Van Lint MT, Valbonesi M, Lamparelli T, Gualandi F, Occhini D, et al. Factors predicting response and graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusions: a study on 593 infusions. Bone marrow transplantation. 2003 Apr;31(8):687-93.
4. Verdonck LF, Petersen EJ, Lokhorst HM, Nieuwenhuis HK, Dekker AW, Tilanus MG, et al. Donor leukocyte infusions for recurrent hematologic malignancies after allogeneic bone marrow transplantation: impact of infused and residual donor T cells. Bone marrow transplantation. 1998 Dec;22(11):1057-63.
5. Collins RH, Jr., Shpilberg O, Drobyski WR, Porter DL, Giralt S, Champlin R, et al. Donor leukocyte infusions in 140 patients with relapsed malignancy after allogeneic bone marrow transplantation. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 1997 Feb;15(2):433-44.
6. Collins RH, Jr., Goldstein S, Giralt S, Levine J, Porter D, Drobyski W, et al. Donor leukocyte infusions in acute lymphocytic leukemia. Bone marrow transplantation. 2000 Sep;26(5):511-6.
7. Marks DI, Lush R, Cavenagh J, Milligan DW, Schey S, Parker A, et al. The toxicity and efficacy of donor lymphocyte infusions given after reduced-intensity conditioning allogeneic stem cell transplantation. Blood. 2002 Nov 1;100(9):3108-14.
8. Ma SY, Au WY, Lie AK, Ng IO, Leung AY, Tse EW, et al. Liver graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion for relapses of hematologic malignancies post allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone marrow transplantation. 2004 Jul;34(1):57-61.
9. Akpek G, Boitnott JK, Lee LA, Hallick JP, Torbenson M, Jacobsohn DA, et al. Hepatitic variant of graft-versus-host disease after donor lymphocyte infusion. Blood. 2002 Dec 1;100(12):3903-7.
10. Frey NV, Porter DL. Graft-versus-host disease after donor leukocyte infusions: presentation and management. Best practice & research Clinical haematology. 2008 Jun;21(2):205-22.
11. A Ghiso, AM Raiola, F Gualandi, A Dominietto, R Varaldo, MT Van Lint, et al.DLI after haploidentical BMT with post-transplant CY. Bone Marrow Transplantation. 2015 50,56-61.
12. Amer M Zeidan, Patrick M Forde, Heather Symons, Allen Chen, B Douglas Smith, Keith Pratz et al. HLA-haploidentical donor lymphocyte infusions for patients with relapsed hematologic malignancies after related HLAhaploidentical bone marrow transplantation. Biol Blood Marrow Transplant. 2014 March; 20(3): 314-218.