Inleiding

Veno-occlusieve ziekte van de lever (VOD, veno-occlusive disease of ook wel SOS, sinusoïdal obstruction syndrome) ontstaat meestal binnen de eerste maand na transplantatie door schade t.g.v. de conditionering aan de sinusoïdale endotheelcellen van de lever en (later) ook aan de hepatocyten. Dit leidt uiteindelijk tot obstructie van de leversinus en de hepatische venulen wat kan resulteren in leverfalen. Pre-existente leverschade is de belangrijkste risicofactor. Maar ook het gebruik van Busulfan, transplantatie-gerelateerde factoren (o.a. MUD, mismatch donor en hoge dosis TBI) en patiënt- en ziekte- gerelateerde factoren (oudere leeftijd, metabool syndroom en gevorderde ziekte) kunnen het risico verhogen. De klinische verschijnselen ontwikkelen zich in enkele dagen en bestaan uit onverklaarde gewichtstoename t.g.v. water- en zoutretentie, hyperbilirubinemie met stijging van transaminasen, pijnlijke leverstreek en ascites. Veelal is ook sprake van refractaire (niet op trombocyten transfusie reagerende) trombocytopenie. Daarnaast kan nierinsufficiëntie optreden en kan de ziekte in ernstige gevallen leiden tot multiorgaanfalen, hepatische encefalopathie en sterfte.

Diagnostiek

VOD is een klinische diagnose. Van oudsher zijn er 2 sets klinische criteria beschikbaar aan de hand waarvan de diagnose kan worden gesteld: de ‘modified Seattle criteria (1984)¹ en de ‘Baltimore criteria (1987)², waarbij het grootste verschil tussen beide is dat bij de Baltimore criteria het hebben van een hyperbilirubinemie (> 34 µmol/L) een vereiste is. De gouden standaard voor de diagnose VOD zijn invasieve drukmetingen. Op basis van deze invasieve drukmetingen is vastgesteld dat de Baltimore criteria beter voorspellend zijn voor VOD dan de Seattle criteria. Bij het gebruik van de Baltimore criteria kon in slechts 9% van de gevallen de diagnose niet worden bevestigd terwijl dit bij de Seattle criteria in 42% van de patiënten was.³

VOD treedt meestal op in de eerste 3 weken na stamceltransplantatie. In zeldzamere gevallen ontstaat VOD pas na 3 weken. Zowel de Baltimore als de Seattle criteria voorzien hier niet in. Daarom heeft de EMBT in 2016 nieuwe diagnostische criteria opgesteld voor klassieke VOD, welke grotendeels zijn gebaseerd op de oorspronkelijke Baltimore criteria, en voor ‘late-onset’ VOD.⁴

 

Van klassieke VOD is sprake als er binnen 21 dagen na stamceltransplantatie een hyperbilirubinemie > 34 μmol/L optreedt in combinatie met tenminste 2 van de volgende criteria:

• Pijnlijke hepatomegalie 
• Ascites
• Gewichtstoename > 5% t.o.v. het uitgangsgewicht

 

Er is sprake van late-onset VOD als er na tenminste 21 dagen na transplantatie wordt voldaan aan:

• Klassieke VOD ontstaan na 21 dagen

Of

• Histologisch bewezen VOD

Of

• Twee of meer van de volgende criteria:
  • Bilirubine > 34 umol/L
  • Pijnlijke hepatomegalie
  • Gewichtstoename > 5% t.o.v. uitgangsgewicht
  • Ascites

En

• Hemodynamisch en/of echografisch bewijs voor VOD

Aanvullende diagnostiek

• Echografie van de lever en levervenen is zelden behulpzaam daar een omkering van de portale flow een laat verschijnsel is en deze test daarom een lage sensitiviteit heeft. Niet specifieke echografische afwijkingen zijn o.a. hepatomegalie, splenomegalie, galblaaswand verdikking, ascites en portaal-veneuze flow.
• Het meten van een verhoogde porto-hepatische veneuze gradiënt heeft een hoge specificiteit en PPV, maar een sensitiviteit van slechts 52%. Een leverbiopt is geassocieerd met hoge kans op bloedingen. In de literatuur wordt beschreven dat dit risico bij een transjugulaire procedure lager is dan met een percutane punctie. De transjugulaire procedure wordt echter niet overal uitgevoerd.

 

De differentiaal diagnose van VOD omvat: GVHD van de lever, cholangitis, virale / fungale hepatitis en medicamenteuze hepatotoxiciteit.

Classificatie

Op basis van symptomatologie kan een inschatting worden gemaakt van de ernst van een VOD.

Deze kan worden ingedeeld in 3 groepen.^1,5

• Milde vorm: hierbij zijn er laboratorium afwijkingen met slechts milde symptomatologie waar geen therapeutische interventie nodig is (dus geen diuretica, geen pijnstilling). De mortaliteit in deze groep op dag 100 bedraagt 9%.
• Matig ernstige vorm: naast de laboratorium afwijkingen is er meer uitgesproken symptomatologie waarvoor wel therapeutische interventie nodig is, zoals water en zout beperking, gebruik van diuretica en/of pijnstilling. Er is geen multiorgaanfalen. De mortaliteit op dag 100 bedraagt 23%.
• Ernstige VOD: gaat gepaard met multiorgaanfalen gedefinieerd als renale, pulmonale en/of centraal zenuwstelsel dysfunctie. Mortaliteit in deze groep is zeer hoog en bedraagt 98% op dag 100.

 

In 2016 heeft de EBMT een nieuwe gradering voorgesteld voor het inschatten van de ernst van VOD (EBMT ‘severity grading’).⁴ Deze deelt patiënten in 4 groepen; mild, matig, ernstig en zeer ernstig / MOF. Opvallend hierbij is dat bij de ‘zeer ernstige’ groep een OS op dag 100 van 58% vs. gemiddeld 89% in de overige groepen werd gezien. Vanwege het ontbreken van goede validatiestudies en het feit dat er geen duidelijk prognostisch verschil bestaat tussen de categorieën mild, matig en ernstig wordt vooralsnog de oude classificatie gehanteerd.

Risicoclassificatie

Hoge dosis chemotherapie, in het bijzonder Busulfan (zie ook profylaxe), is één van de belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van VOD.^6-8 Daarnaast lijken leeftijd, type conditionering, onderliggende ziekte, performance status en pre-existente leverziekte (inclusief virale hepatitis) belangrijke risicofactoren.

 

Transplant-gerelateerd	Patient- en ziekte-gerelateerd	Lever-gerelateerd
Onverwante donor	Oudere leeftijd	Transaminasen > 2.5 ULN
HLA-mismatch donor	Karnofsky < 90	Bilirubine > 1.5 ULN
Niet T-cel-gedepleteerd	Metabool syndroom	Cirrose
Myeloablatieve conditionering	Gebruik van norethisterone	Actieve virale infectie
Busulfan	Gevorderde ziekte (relapse / refractory)	Abdominale of leverbestraling
Hoge dosis TBI	Thalassemie	IJzerstapeling
Tweede transplant	Genetische factoren (GSTM1 polymorfisme, C282Y allel, bepaalde MTHFR haplotypen)	Hepatoxische middelen; bijv. asparaginase.
	AT-deficiëntie of proteine C resistentie	Recente behandeling met gemtuzumab of Inotuzumab

Voor het inschatten van de kans op het ontwikkelen van VOD is een calculator ontwikkeld⁷, echter omdat deze niet gevalideerd is buiten de CIBMTR en omdat er geen data zijn of preventief handelen o.b.v. deze berekende kans leidt tot betere uitkomsten, is besloten deze calculator vooralsnog niet te implementeren.

Profylaxe

Het risico op VOD is sterk gerelateerd aan het gebruik van Busulfan. Busulfan heeft een krappe therapeutische breedte. Subtherapeutische spiegels zouden kunnen leiden tot graft rejectie en relapse, terwijl overdosering sterk is geassocieerd VOD en GvHD. In AUMC wordt daarom gebruik gemaakt van ‘therapeutische drug monitoring’ (TDM) voor Busulfan.

 

Er zijn aanwijzingen dat ursodeoxycholzuur de incidentie en sterfte t.g.v. VOD bij patiënten met een stamceltransplantatie kan verkleinen.⁸ Dit bewijs is van lage kwaliteit. Echter gezien de ernstige morbiditeit en mortaliteit van VOD en het gunstige bijwerkingsprofiel hebben wij gekozen om ursodeoxycholzuur profylaxe voor te schrijven bij patiënten die een myeloablatief of busulfan bevattend conditioneringsschema ondergaan, dan wel recentelijk zijn behandeld met inotuzumab ozogamicin of gemtuzumab ozogamicin.

 

• Dosering profylaxe: Ursochol 2dd 6mg/kg gedurende 90 dagen na stamceltransplantatie.

 

Er is onvoldoende bewijs voor het gebruik van heparine, LMWH, defibrotide, glutamine, FFP, antitrombine III en PGE1 als profylaxe.

Behandeling

Bij een niet ernstige VOD wordt gestart met conservatieve behandeling bestaande uit het beperken van de intake van water en zout en eventueel ontwateren m.b.v. furosemide en/of spironolacton op geleide van mate van overvulling, ascites en/of het gewicht.

 

Tot op heden bestaat er geen specifieke effectieve behandeling van ernstige VOD. Studies met defibrotide suggereren mogelijk effectiviteit van dit middel. Deze studies zijn samengevat in een systematisch review.⁹ Een recente retrospectieve analyse liet echter geen voordeel zien van behandeling met defibrotide wanneer dit werd vergeleken met patiënten die geen of een alternatieve behandeling kregen (o.a. heparine en rTPA).⁶ Het starten van defibrotide kort na het ontstaan van de symptomen (< 5 dagen) zou wel een significante verbetering in overleving laten zien.^6,10 De kwaliteit van deze studies is echter zeer laag. Er zijn geen prospectief gerandomiseerde studies en de gebruikte historische controle groepen zijn niet representatief. Tevens kan het gebruik van defibrotide gepaard gaan met bijwerkingen waaronder bloedingen en hypotensie.¹¹ Daarnaast is de behandeling met defibrotide duur. Gemiddeld kost een behandeling van 21 dagen €90.000,-.

 

Defibrotide is goedgekeurd voor de behandeling van ernstige VOD. Behandeling met defibrotide moet alleen bij zeer ernstige VOD en op individuele (per-patiënt) basis overwogen worden.

 

Toedieningsprotocol defibrotide:

• Startdosis 10 mg/kg/dag verdeeld over 4 doses, 2 uur per dosis.
• Dosis na 1 dag ophogen tot 25 mg/kg/dag.
• Behandelingsduur: in principe 14-21 dagen tot resolutie van alle klinische symptomen, tenzij bijwerkingen optreden.
• Trombocyten minimaal boven 20x10E9/L houden.
• Stop indien mogelijk andere middelen met een verhoogd bloedingsrisico (denk o.a. aan Ibrutinib).
• Bij invasieve procedures defibrotide 2h voor tot 2h na ingreep staken.

Referenties

1. McDonald GB, Hinds MS, Fisher LD et al. Veno-occlusive Disease of the Liver and Multiorgan Failure after Bone Marrow Transplantation: A Cohort Study of 355 Patients. Annals of Internal Medicine 1993;118:255-267.
2. Jones RJ, Lee KSK, Beschorner WE et al. Venoocclusive Disease of the Liver Following Bone Marrow Transplantation. Transplantation 1987;44: 778-783.
3. Carreras E, Granena A, Navasa M, Bruguera M, Marco V, Sierra J et al. On the reliability of clinical criteria for the diagnosis of hepatic veno-occlusive disease. Ann Hematol1993; 66: 77–80.
4. Mohty M, Malard F, Abecassis M, et al. Revised diagnosis and severity criteria for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease in adult patients: a new classification from the European Society for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Transplant. 2016;51(7):906–912.
5. Richardson P, Linden E, Revta C, Ho V. Use of defibrotide in the treatment and prevention of veno-occlusive disease. Expert Review of Hematology 2009;2:365-376.
6. Yoon JH, Yoo KH, Sung KW, et al. Validation of treatment outcomes according to revised severity criteria from European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) for sinusoidal obstruction syndrome/veno-occlusive disease (SOS/VOD). Bone Marrow Transplant. 2019 Feb 26.
7. Strouse C, Zhang Y, Zhang MJ et al. Risk Score for the Development of Veno-Occlusive Disease after Allogeneic Hematopoietic Cell Transplant.Biol Blood Marrow Transplant. 2018 Oct;24(10):2072-2080
8. Cheuk DK, Chiang AK, Ha SY, Chan GC. Interventions for prophylaxis of hepatic veno-occlusive disease in people undergoing haematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev. 2015 May 27;(5):CD009311.
9. Richardson, P., Aggarwal, S., Topaloglu, O. et al.Systematic review of defibrotide studies in the treatment of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome (VOD/SOS). Bone Marrow Transplant 54, 1951–1962 (2019).
10. Richardson PG, Smith AR, Triplett BM, et al. Earlier defibrotide initiation post-diagnosis of veno-occlusive disease/sinusoidal obstruction syndrome improves Day+100 survival following haematopoietic stem cell transplantation. Br J Haematol. 2017;178:112–8.
11. Richardson PG, Riches ML, Kernan NA et at. Phase 3 trial of defibrotide for the treatment of severe veno-occlusive disease and multi-organ failure. Blood. 2016 Mar 31;127(13):1656-65.

Wijziging t.o.v. vorige versie 7-11-2024

Gecontroleerd op actualiteit, geen inhoudelijke wijzigingen.