Inleiding ITP

Immuun trombocytopenie (ITP) wordt gekenmerkt door een verworven geïsoleerde trombocytopenie (trombocyten < 100 x 10⁹/L), met of zonder bloedingen^1,2. Er is sprake  van immuun destructie van trombocyten², door auto-antilichamen gericht tegen glycoproteïnes op het trombocyten membraan³. Trombocyten gecoat met antilichamen worden opgeruimd door macrofagen in de milt, lever en het beenmerg (reticulo-endotheliale systeem)³.

De incidentie is ongeveer 50 / 1.000.000. Bij jongere patiënten is de verhouding man / vrouw iets meer richting de vrouw, terwijl op oudere leeftijd het voorkomen gelijk is⁴.
Het komt zowel bij volwassen als bij kinderen voor, met multipele pieken in de incidentie: de eerste tijdens de kindertijd, de tweede piek tijdens adolescentie en de derde bij de oudere patiënt⁴.

Het onderliggende ziekteproces van ITP tijdens de kindertijd en bij volwassenen lijkt fundamenteel anders, wat ook terugkomt in het verschil in chronisch voorkomen van ITP in beide patiënt populaties⁵. De meerderheid van de kinderen heeft een self-limiting ziekte, terwijl bij de volwassen ITP vaak een chronische aandoening is⁴.
Klinische kenmerken zijn petechiën, purpura, slijmvlies bloedingen en het nabloeden uit wondjes².  Deze verschijnselen zijn meestal pas aanwezig als het trombocyten aantal kleiner is dan 30 x 10⁹/L.

Primaire ITP

Bij primaire ITP is er sprake van een trombocytopenie zonder tekenen van bijkomende ziekten. Het overige bloedbeeld is normaal, er is geen splenomegalie, en patiënt is overigens verder gezond.

Secundaire ITP (+/- 20%)

• Geneesmiddelengebruik:
  • Bijv. Quinine, ibuprofen/naproxen, heparine, goud, penicilline, cimetidine, digoxine⁶.
• Lymfoproliferatieve aandoeningen:
  • Chronische lymfatische leukemie (CLL), Non-Hodgkin lymfoom (NHL), Hodgkin lymfoom (HL).
• Na allogene stamceltransplantatie⁷.
• Auto-immuunziekten:
  • Systemtische lupus erythematosus (SLE); reuma; antifosfolipidensyndroom.
• Sarcoïdose.
• Common variable immune deficiëntie (CVID)⁷.
• Infecties:
  • Helicobacter pylori, Humaan immunodeficiëntie virus (HIV); Hepatitis C (HCV), cytomegalovirus (CMV), varicella zoster⁷.

 

Definities HIT en HITT

• HIT: er is sprake van > 50% daling trombocyten tijdens heparine gebruik.
• HITT: er is sprake van > 30% daling trombocyten plus trombotisch incident tijdens heparine gebruik.
• Er zijn antistoffen tegen plaatjes factor 4 / heparine complex aantoonbaar middels labcontrole.
• Andere oorzaken trombocytopenie zijn uitgesloten.

Diagnostiek

Anamnese

• Voorgeschiedenis: (na)bloeden na ingrepen, trombo-embolieën, bloedtransfusies.
  Bij vrouwen: abortus, intra-uteriene vruchtdood.
• Specifieke anamnese: ernst, duur en type (huid, slijmvliezen) van de bloedingen. Aanwijzingen voor nabloeden (na ingrepen).
  Bij vrouwen: metrorragie, op dit moment zwanger.
• Aanwijzingen voor secundaire trombocytopenie:
  • Medicatie: met name ook aandacht voor medicijn geïnduceerde trombocytopenie: (bijv. Quinine, ibuprofen/naproxen, heparine, goud, penicilline, cimetidine, digoxine)⁶.
  • HITT: heparine gebruik de afgelopen dagen en in het verleden.
  • Tekenen van auto-immuunziekten.
  • Tekenen van SLE, reuma (gewrichtsklachten) of antifosfolipidensyndroom (trombose).
  • Infectieziekten: HIV, Hepatitis C.
  • Tekenen van sarcoïdose.
  • Tekenen van lymfoproliferatieve aandoeningen: B-symptomen (koorts, nachtzweten en/of gewichtsverlies), lymfadenopathie.
• Familieanamnese
• Aanvullend / eerder uitgevoerd onderzoek: ooit een normaal trombocyten getal gemeten (eventueel via de huisarts).
• Toekomst: zwangerschap(s)wens.

Lichamelijk onderzoek

Het lichamelijk onderzoek moet gericht zijn op signalen van bloedingen.

• Type en ernst van bloedingen (huid, slijmvliezen) van de bloedingen (WHO graad I – IV).
• Hepatomegalie, lymfadenopathie, < 3% heeft splenomegalie.
• Op indicatie: neurologisch onderzoek, funduscopie.

Aanvullend onderzoek

De diagnostiek is gericht op uitsluiten van andere oorzaken van trombocytopenie.

Laboratoriumonderzoek^2,8,9

Vereist:

• Volledig bloedbeeld (met celindices) + reticulocyten.
• Perifere bloeduitstrijk: Manuele differentiatie, trombocytenaggregaten (uitsluiten pseudotrombocytopenie, grey platelets, fragmentocyten/schistocyten, hypersegmentatie, leukocyten inclusie lichaampjes (MYH9 gerelateerde ziekten)).
• Routine bloedonderzoek (inclusief leverproeven) met APTT, PT en eiwitspectrum.
• Bij hemolyse: directe antiglobuline test.
• AB0 en Rhesus Bloedgroep.
• HIV en HCV serologie, onafhankelijk van risico profiel of achtergrond⁹.
• Zwangerschapstest.
• Helicobacter pylori test (ademtest of antigeentest in faeces. Serologie is minder gevoelig¹⁰).

Bij kinderen (bij volwassenen volstaat eiwitspectrum).

• Immunoglobuline spiegels (IgA, IgG, IgM) om common variable immunodeficiency (CVID) en IgA deficiëntie uit te sluiten.

 

Op indicatie:

• Vitamines: Vitamine B12 en foliumzuur.
• Aanvullende serologie (CMV, EBV serologie) en auto-immuun serologie.
• Bij combinatie trombocytopenie en trombose:
  • HIT: antilichamen tegen heparine / plaatjesfactor 4.
  • Antifosfolipiden syndroom: anticardiolipine antistoffen, lupus anticoagulans onderzoek. Herhaling na 3 maanden.
• Ziekte van von Willebrand-IIb: ristocetine geïnduceerde plaatjesaggregatie (RIPA) (bij een opvallende hemorragische diathese).
• TSH en thyroïd peroxidase antistoffen.
• Beenmergonderzoek: bij typische presentatie bij patiënten < 60 jaar niet geïndiceerd; bij ouderen en/of uitblijven respons op behandeling bij twijfel (dd MDS, B-cel kloon) laagdrempelig beenmerg (incl. biopt en cytogenetica dd del5q syndroom!).
• Auto-antilichamen tegen trombocyten zijn meestal aanwezig, maar hebben een lage specificiteit; medicament-geïnduceerde antistoffen (na staken medicament).
• Echo abdomen: is er sprake van splenomegalie?

Differentiaal diagnose²

ITP is een diagnose per exclusionem.

 

• Pseudotrombocytopenie: door EDTA, medicijnen of door congenitale afwijkingen met reuzentrombocyten.
• Verminderde aanmaak.
  • Medicamenteus of toxisch.
  • Myelodysplastisch syndroom.
  • Folaat of Vitamine B12 deficiëntie.
  • Lymfoproliferatieve aandoeningen met beenmerg infiltratie.
  • Hypo- of hyperthyreoïdie.
• Toegenomen afbraak of verbruik.
  • Hypersplenisme.
  • Systemische auto-immuun aandoening.
  • Thrombotische thrombocytopenische purpura.
  • Diffuse intravasale stolling.
  • Ziekte van von Willebrand type IIb.
  • Virus infectie: HIV, HCV, CMV, EBV, rubella, denque.
  • Parasitaire infectie: malaria.
  • Heparine geïnduceerde trombopenie (HIT).
  • Anti-Fosfolipiden Syndroom.

Tabel 1: Beschrijvende termen voor ITP volgens de Internationale ITP werkgroep (IWG)^2,4

Term	Duur / beschrijving
Nieuw gediagnosticeerd	Duur < 3 maanden
Persisterend	Duur 3 – 12 maanden
Chronisch	Duur > 12 maanden
Ernstig	Klinisch relevante bloeding van dusdanige omvang dat het behandeling behoeft of aanvullende ingrepen vereist dan wel de dosering van medicatie moet worden opgehoogd

Behandeling

Algemene adviezen²

• Bij persisterende trombocytopenie dient de eventueel aanwezige hypertensie te worden behandeld.
• Probeer obstipatie te vermijden.
• Probeer menstruatie te voorkomen (lynestrenol éénmaal daags 5 mg).
• Eventueel kan cyklokapron drie- tot viermaal daags 1.000 mg worden gegeven.
• Medicatie die de trombocytenfunctie nadelig beïnvloeden, zoals aspirine en NSAID’s, zijn in principe gecontra-indiceerd.

Behandelindicatie²

De overwegingen om te behandelen zijn afhankelijk van een aantal factoren:

• Mate en uitgebreidheid van de bloedingen.
• Co-morbiditeit.
• Mogelijke complicaties van de behandeling.
• Levensstijl van de patiënt.
• Voorkeuren van de patiënt.

 

Eén van de ASH 2014 Choosing Wisely aanbevelingen is dat patiënten met ITP niet moeten worden behandeld, tenzij ze bloeden of heel erg laag trombocyten aantal hebben¹¹.

 

Over het algemeen wordt behandeld:

• Bij trombocyten < 30 x 10⁹/L.
• bij > 30 – < 50 x 10⁹/L trombocyten:
  • Bloeding > graad I.
  • Co-morbiditeit (ulcuslijden, antistollingsindicatie).

 

Bij de volgende indicaties moet zeker behandeld:

• Ernstige bloedingen.
• Bloeding in vitale organen.
• Acute bloedingen.
• Pre-operatieve ingreep.

Tabel 2: Response criteria^1,2

Response	Trombocyten aantal ≥ 30 x 109/L en meer dan tweevoudige toename van trombocyten vanaf de baseline gemeten op 2 momenten > 7 dagen apart en geen bloedingsverschijnselen
Complete response	Trombocyten aantal ≥ 100 x 109/L gemeten op 2 momenten > 7 dagen apart en geen bloedingen
Refractair	Aanwezigheid van ernstige ITP na splenectomie
No Response	Trombocyten < 30 x 109/L of minder dan verdubbeling vanaf baseline of wanneer een bloeding optreedt
Recidief na CR of respons (R)	Trombocyten < 100 x 109/L of bloeding (vanaf CR) of 30 x 109/L of minder dan verdubbeling vanaf baseline of het moment dat een bloeding optreedt (vanaf R)

Behandeling bij eerste diagnose

Corticosteroïden

 

Eerste keuze

Prednison (1 mg/kg/dag) gedurende maximaal 3 weken². Daarna langzaam de dosering verminderen met 10 mg/week (tot 30 mg/dag), daarna met 5 mg/week (tot 15 mg) en vervolgens verlagen met 2,5 mg/week².

Uiteindelijk bereikt slechts 30 – 40% na corticosteroïden een persisterende CR².

 

Te overwegen valt als eerste keuze dexamethason 40 mg 1dd per os voor 4 dagen nogmaals voor 4 dagen te herhalen bij onvoldoende effect¹².

 

Tweede keuze 

Dexamethason per os 40 mg dd 4 dagen (50% langdurige respons), daarna prednisolon 20 mg per dd p.o. 3 weken, daarna afbouwen met 2,5 mg per week².

 

Spoedgevallen²:

• Ernstige bloeding (graad III / IV):
  • 40 mg dexamethason gedurende 4 dagen
                           of
  • Methylprednisolon 1000 mg i.v. dag 1 – 3 en IVIG (1 g/kg per dag voor 2 dagen).
• Vitale bloeding (graad IV cerebrale / fundus).
  • Bovenstaande + trombocytentransfusie bij voorkeur nadat IVIG is gegeven of tegelijk met toediening IVIG.
• Acute interventie bij ernstige bloedingen.
  • IVIG (in zeer ernstige situaties gecombineerd met trombocytentransfusie).

 

Bijzondere situaties

• Acute ITP bij een recente of actieve EBV, CMV, rubella, varicella of HIV infectie²:
  • IVIG 1 gram/kg i.v. 1 keer per dag voor 2 dagen.

                 Hierna kan een complete remissie optreden.

• Voor ingrepen.
  • IVIG 1 gram/kg i.v.

IVIG is geen optie voor definitieve controle of chronische behandeling. Het effect houdt 2 – 4 weken aan².

 

Het advies is patiënten op te nemen voor behandeling indien trombocyten < 20 x 10⁹/L en/of het een eerste diagnose is van ITP. Bij patiënten met recidiverende ITP en trombocyten < 20 x 10⁹/L zonder bloedingsneiging kan behandeling thuis plaatsvinden¹⁴.

Behandeling bij persisterende of chronische ITP

Indien er sprake is van een persisterende ITP: na 3 – 12 maanden na start van de eerste lijnbehandeling geen sprake is van een respons of er sprake is van chronische ITP (12 maanden na de diagnose nog geen respons is of er sprake is van een recidief) dan is er een indicatie voor een 2^e lijnbehandeling.

 

Er zijn verschillende opties voor de behandeling van ITP patiënten die steroïdrefractair of afhankelijk zijn. Omdat er een gebrek is aan gerandomiseerde studies waarin 2^e lijn therapieën voor ITP worden vergeleken, moeten rituximab, TPO-receptor agonisten en splenectomie stuk voor stuk worden overwogen als secundaire behandeloptie. Na afweging van de voor- en nadelen kan een patiëntspecifieke keuze worden gemaakt.

Er dient wel eerst een beenmergonderzoek plaats te vinden voordat er met 2^e lijn therapie wordt gestart, i.v.m. uitsluiten andere oorzaken van trombocytopenie en/of beoordeling fibrose.

 

Splenectomie²
Respons:

• Responspercentage rond 80%, 66% in remissie na 5 jaar.
  Ongeveer 14% geen respons, 20% krijgt een relapse na weken, maanden of jaren.

Complicaties:

• Bloedingen, infecties, trombose, verlengde ziekenhuisopname of nieuwe ingrepen. In 12,9% bij een laparotomische en 9,6% bij een laparoscopische splenectomie. Postoperatief gebruikelijke trombose profylaxe.

Mortaliteit:

• 1,0% bij een laparotomische en 0,2% bij een laparoscopische splenectomie.

Vaccinatie:

• 4 weken voor splenectomie tot maximaal 2 weken na splenectomie.
  Vaccineren met polyvalent pneumococcen (PPV23 en PCV-13),  Men ACWY, Haemophilus influenzae B en influenza vaccin. De pneumococcen vaccinatie moet iedere 5 jaar herhaald worden.

Cave: vaccinatie kan ineffectief zijn na rituximab. Herhalen na herstel B-cel functie.

 

AB profylaxe

Tabel 3: Antibiotica schema bij volwassenen

	Antibioticum	Duur
Preventie	Feniticilline 2 x daags 250 mg of 1 x daags 500 mg	Gedurende 2 jaar na de splenectomie. Bij overgevoeligheid zal de antibiotica profylaxe gewijzigd worden
Bij koorts	Amoxicilline / Clavulaanzuur 3 x daags 500/125 mg	Bij overgevoeligheid zal de antibiotica profylaxe gewijzigd worden
DIerenbeten	Amoxicilline / Clavulaanzuur 3 x daags 500/125 mg	Gedurende 7 dagen. Bij overgevoeligheid zal de antibiotica profylaxe gewijzigd worden

Zie ook: https://lci.rivm.nl/richtlijnen/asplenie

 

Bij recidief

Uitsluiten bijmilt.

Opties voor 2^e lijn therapie (als splenectomie geen optie is)¹³

Tabel 4: Opties 2e lijn therapie

Medicatie	Dosering	Respons percentage1	Tijd tot respons	Mogelijke bijwerkingen
Rituximab	375 mg/m2 i.v. wekelijks x 4 (lagere dosis zou effectief kunnen zijn)	60% overall 40% compleet 20 – 25% na 5 jaar	1 – 8 weken	Infusie reacties Serum ziekte HBV reactivatie PML (zeldzaam)
Romiplostim	1 – 10 μg/kg s.c. wekelijks	80% overall 40 – 50% persisterend	1 – 4 weken	Reticuline fibrose Rebound trombocytopenie Trombose
Eltrombopag	25 – 75 mg per os dagelijks	80% overall 40 – 50% peristerend	1 – 2 weken	Reticuline fibrose Rebound trombocytopenie Trombose Hepatotoxiciteit

NB ¹: studies kunnen variëren in hun definitie van respons.

 

Indien bovenstaande niet werkt valt te overwegen¹³

Tabel  5: 2e lijn behandelopties

Medicatie	Dosering	Respons percentage1	Tijd tot respons	Mogelijke bijwerkingen
6-mercaptopurine	50 – 75 mg/m2  per os dagelijks	83%	Niet gerapporteerd	Hepatotoxiciteit Neutropenie Infectie Pancreatitis
Azathioprine	1 – 2 mg/kg per os dagelijks (max. 150 mg/dag)	40 – 60%	3 – 6 maanden	Hepatotoxiciteit Neutropenie Infectie Pancreatitis
Ciclosporine A	5 – 6 mg/kg/dag per os verdeeld over 2 dosis (titreer tot bloedspiegels van 100 – 200 ng/ml)	30 – 60%	3 – 4 weken	Nefrotoxiciteit Hypertensie Tremor Parathesieën Tandvlees hyperplasie
Cyclofosfamide	0.3 – 1.0 g/m2 i.v.,  herhalen elke 2 – 4 weken x 1 – 3 dosis   50 – 200 mg per os dagelijks, zodra respons wordt bereikt dosis verlagen tot 50 mg	24 – 85%	1 – 16 weken	Neutropenie Misselijk / braken Infertiliteit Secondaire maligniteit
Danazol	50 – 800 mg/dag per os verdeeld over 2 – 4 giften per dag	10 – 70%	3 – 6 maanden	Hepatotoxiciteit Virilisatie Amenorroe
Dapsone	75 – 100 mg per os dagelijks	40 – 75%	3 weken	Hemolyse (in patiënten met G6PD deficiëntie) Huiduitslag Misselijkheid Methemoglobinemie
Mycofenolaat mofetil	250 – 1000 mg twee keer per dag	11 – 80%	4 – 6 weken	Hoofdpijn Diarree Misselijkheid Anorexie Infectie
Vinca alkaloïden	Vincristine: 1 – 2 mg i.v. wekelijks x 3 weken   Vinblastine: 10 mg i.v. wekelijks x 3 weken	10 – 75%	5 – 7 dagen	Perifere neuropathie Blaasjes tpv infusieplaats Obstipatie Koorts Neutropenie

G6PD = glucose 6-fosfaat dehydrogenase

 

NB¹: Studies kunnen variëren in hun definitie van respons.

 

Nog handig om te weten

Nplate thuisservice
Aan te vragen via www.euroceptplaza.nl

Als specialist kun je je inschrijven via de website. Als dit niet mogelijk is dan overleg met één van de specialisten die een token / sms code heeft: M. Donker.

Zwangerschap en ITP

Trombocytopenie vind plaats bij ongeveer 5 – 10% van alle zwangerschappen of direct post-partum.

Bij bekende ITP of tijdens de zwangerschap nieuw gediagnosticeerde ITP is een goede communicatie tussen verloskundige, kinderarts (neonatoloog) en hematoloog een “sine qua non”!

 

Behandelingsindicatie

Niet anders als buiten zwangerschap; voor partus streven naar trombocyten > 50 x 10⁹/L.

 

Differentiaaldiagnose

Zwangerschapsgerelateerde trombocytopenie, pre-eclampsie, HELLP, TTP-HUS syndroom, acute fatty liver of pregnancy.

 

Behandeling

• Corticosteroïden, bij geen respons of contra-indicatie voor corticosteroïden: IVIG.
• Bij trombocyten < 20 x 10⁹/L of < 30 x10⁹/L met bloedingsneiging: toevoegen IVIG (1 g/kg gedurende 2 dagen, gevolgd van 1 g/kg 1x/week).
• Bij uitblijven response en bloeding: splenectomie overwegen.
• Geen standaard sectio caesarea.

 

Consequenties voor pasgeborene 

Significante kans op trombopenie!

• Trombocytentelling direct na de geboorte, na 3 – 4 en 9 – 10 dagen.
• Bij  trombocyten < 20 x 10⁹/L direct na de geboorte is er een indicatie voor beeldvormend onderzoek van de hersenen.
• Indicaties voor behandeling: trombocyten < 20 x 10⁹/L en bloeding: IVIG en corticosteroïden.
• Trombocyten < 20 x 10e9/l zonder bloeding: alleen gammaglobulines.

 

Een ITP persé is geen contra-indicatie voor borstvoeding. Echter is het raadzaam bij een ITP onder behandeling de indicatie voor borstvoeding in overleg met de behandelende gynaecoloog te stellen (afhankelijk van soort steroïden [dexamethason vs prednisolon] en de dosering).  

Referenties

1. Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009;113(11): 2386-2393.
2. M.R. Schipperus, R. Fijnheer, H.R. Koene, P.A.W. te Boekhorst en J.J. Zwaginga, namens de werkgroep Niet-oncologische hematologie NVvH. Immuungemedieerde trombocytopenie (herziening van de ITP-richtlijn). Ned Tijdschr Hematol 2013; 10:122-31.
3. American Society of Hematology (ASH) via hematology.org. ASH Academy: https://www.ashacademy.org/ashtcc/New_Look/Index.html
4. Michele P. Lambert and Terry B. Gernsheimer. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood, 25 may 2017, volume 129, number 21.
5. Schulze H, Gaedicke G. Immune thrombocytopenia in children and adults: what’s the same, what’s different? Haematologica. 2011; 96(12):1739-1741.
6. James N George, MD Donald M Arnold, MD, MSc. Uptodate: drug induced immune thrombocytopenia Drug-induced immune thrombocytopeniaDrug-induced immune thrombocytopeniahttps://www-uptodate-com.vu-nl.idm.oclc.org/contents/drug-induced-immune-thrombocytopenia?source=search_result&search=medication%20induced%20thrombocytopenia&selectedTitle=1~150
7. Cindy Neubert et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011;117(16):4190-4207.
8. Provan D, Stasi R, Newland AC, et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010;115(2):168-186.
9. Roberto Stasi, How to approach thrombocytopenia. ASH educational book 2012. P 191-197.
10. Amini, S et al, Helicobacter pylori en immuuntrombocytopenie: de klinische praktijk. NED TIJDSCHR HEMATOL 2019; 16:217-22.
11. Hicks LK, Bering H, Carson KR, et al. Five hematologic tests and treatments to question. Blood. 2014;124(24):3524-3528.
12. Yu Wei, Xue-bin Ji, Ya-wen Wang, et al. High-dose dexamethasone versus prednisone for treatment of adult immune thrombocytopenia: a prospective multicenter randomized trial. Blood 2015 :blood-2015-07-659656; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2015-07-659656
13. Adam Cuker and Cindy E. Neunert. How I treat refractory immune thrombocytopenia Blood 2016 :blood-2016-03-603365; doi: https://doi.org/10.1182/blood-2016-03-603365

14.    ASH Draft Recommendations for Immune Thrombocytopenia.