Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Transplantatie- geassocieerde trombotische microangiopathie (TMA)

Versie:
1
Publicatiedatum:
16 apr 2015
Auteur(s):
Sacha Zeerleder, Ellen Meijer
ID:
MATCH-TMA-015

Pathogenese 

Gegeneraliseerde of lokale endotheel schade (of tenminste dysfunctie) door conditionering, medicatie en infectie lijkt een centraal rol te spelen in het ontstaan van een TAM en leidt tot het beeld van microangiopathische hemolytische anemie en trombopenie met als gevolg trombus formatie in de microcirculatie. In tegenstelling tot de klassieke TTP is de ADAMTS13 activiteit meestal niet onder de 10%. Ook lijkt er geen sprake te zijn van een uitgesproken defect in de regulatie van het alternatieve complement systeem, zoals b.v. bij atypische HUS (1).

Klinisch beeld

Een TMA kan vroeg (tijdens de eerste dagen na transplantatie) of pas laat (2 jaar na transplantatie) optreden, maar gemiddeld rond dag 60. Als het optreden van de TMA gecorreleerd lijkt aan toxiciteit van calcineurine remmers, treedt het beeld vaak vroeg na transplantatie op en is de prognose na staken van de calcineurine remmer excellent. Echter, deze vorm is lastig te onderscheiden van het begin van een multifactoriële fulminante TAM die vaak refractair is op behandeling en dus geassocieerd met een slechte prognose. Soms kan een TAM ook laat optreden en gaat dan vaak samen met een klassiek HUS-achtig beeld met nierfalen, oligurie en hypertensie (1, 2).   
Risicofactoren voor het ontstaan van een TMA zijn o.a. TBI, calcineurine remmers (ciclosporine, tacrolimus), sirolimus (rapamycine) in combinatie met een calcineurine remmer, onverwant en/of mismatched transplantaat, graft-vs-host, infecties (aspergillus, CMV), vrouwelijk geslacht, hogere leeftijd (1-4).

Diagnose

De diagnose is lastig te stellen vanwege het feit dat er na transplantatie vaak sprake is van lichte nierinsufficiëntie en trombopenie (b.v. door vertraagde repopulatie, CMV infectie, medicatie etc). Daarom zijn door het “Blood and Marrow Transplant Clinical Trials Network (BMT CTN)” en door de “International Working Group Definition for TMA” diagnostische criteria voorgesteld voor de diagnose TMA (5, 6). 

Diagnostische Criteria BMT CTN:

  1. Fragmentocyten (≥ 2 per gezichtsveld) en
  2. verhoogde LDH en
  3. nierinsufficiëntie en / of neurologische klachten zonder andere verklaring en
  4. negatieve directe / indirecte Coombs.

Diagnostische Criteria International Working Group Definition voor TMA:

  1. Verhoogd percentage fragmentocyten (> 4%) in het perifere bloed en
  2. diepe de-novo ontstane of progressieve trombocytopenie (trombocyten < 50 x 109/L of 50% vermindering t.o.v. voorwaarde)  en
  3. plotselinge en aanhoudende verhoging LDH en
  4. Hemoglobine daling of toename transfusie behoefde en
  5. verlaging serum haptoglobine. 

Behandeling 

Een specifieke behandeling bestaat niet. Stoppen van de potentieel TAM-inducerende middelen (calcineurine remmers) leidt met name bij TAM-beelden waar de toxiciteit van deze middelen centraal staat tot een verbetering van het klinische beeld (binnen dagen tot weken). Omdat de oorzaak van de TAM vaak onduidelijk is, moeten calcineurine remmers worden gestopt. Als alternatief kan na staken calcineurine remmers MMF overwogen worden (1, 7). De veiligheid van sirolimus na doorgemaakte TMA is onduidelijk. Een concomitante infectie (CMV, aspergillus) kan een TAM uitlokken / onderhouden en moet derhalve worden behandeld.
De behandeling van een TAM die niet respondeert op het staken calcineurine remmers blijft lastig. Er zijn geen data die laten zien dat plasmaferese het beloop en de uitkomst van een TAM verbetert (8).
Er zijn enkele artikelen die een positief effect rapporteren van daclizumab (anti-CD25), defibrotide, rituximab en eicosapentaenoic zuur (1, 7). Echter, de effectiviteit van deze middelen is bij TAM niet onderbouwd.

Prognose

Precieze getallen over de mortaliteit van TMA ontbreken. Er zijn rapportages met een mortaliteit van meer dan 60% bij multifactoriële TMAs . Deze hoge mortaliteit wordt o.a. veroorzaakt door de directe complicaties van de TMA, b.v. nierinsufficiëntie, cerebrale en cardiale ischemie en concomitante infecties. Als slechte prognostische factoren gelden: leeftijd > 18 jaar, onverwante of haploidentieke donor, verhoogd TMA index (LDH / trombocyten ratio), duidelijk verhoogd fragmentocyten getal (> 5 – 10 per gezichtsveld), TMA in de afwezigheid van sirolimus en nierinsufficiëntie (1). 

Literatuur

  1. Batts ED, Lazarus HM. 2007. Diagnosis and treatment of transplantation-associated thrombotic microangiopathy: real progress or are we still waiting? Bone Marrow Transplant 40: 709-19
  2. Uderzo C, Bonanomi S, Busca A, Renoldi M, Ferrari P, Iacobelli M, Morreale G, Lanino E, Annaloro C, Volpe AD, Alessandrino P, Longoni D, Locatelli F, Sangalli H, Rovelli A. 2006. Risk factors and severe outcome in thrombotic microangiopathy after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Transplantation 82: 638-44
  3. Rosenthal J, Pawlowska A, Bolotin E, Cervantes C, Maroongroge S, Thomas SH, Forman SJ. 2011. Transplant-associated thrombotic microangiopathy in pediatric patients treated with sirolimus and tacrolimus. Pediatr Blood Cancer 57: 142-6
  4. Shayani S, Palmer J, Stiller T, Liu X, Thomas SH, Khuu T, Parker PM, Khaled SK, Forman SJ, Nakamura R. 2013. Thrombotic microangiopathy associated with sirolimus level after allogeneic hematopoietic cell transplantation with tacrolimus/sirolimus-based graft-versus-host disease prophylaxis. Biol Blood Marrow Transplant 19: 298-304
  5. Ho VT, Cutler C, Carter S, Martin P, Adams R, Horowitz M, Ferrara J, Soiffer R, Giralt S. 2005. Blood and marrow transplant clinical trials network toxicity committee consensus summary: thrombotic microangiopathy after hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 11: 571-5
  6. Ruutu T, Barosi G, Benjamin RJ, Clark RE, George JN, Gratwohl A, Holler E, Iacobelli M, Kentouche K, Lammle B, Moake JL, Richardson P, Socie G, Zeigler Z, Niederwieser D, Barbui T, European Group for B, Marrow T, European L. 2007. Diagnostic criteria for hematopoietic stem cell transplant-associated microangiopathy: results of a consensus process by an International Working Group. Haematologica 92: 95-100
  7. Stavrou E, Lazarus HM. 2010. Thrombotic microangiopathy in haematopoietic cell transplantation: an update. Mediterr J Hematol Infect Dis 2: e2010033
  8. George JN, Li X, McMinn JR, Terrell DR, Vesely SK, Selby GB. 2004. Thrombotic thrombocytopenic purpura-hemolytic uremic syndrome following allogeneic HPC transplantation: a diagnostic dilemma. Transfusion 44: 294-304