Share on LinkedInTweet about this on TwitterShare on Facebook

Acute lymfatische leukemie

Versie:
1.3
Publicatiedatum:
6 jun 2016
Auteur(s):
Ellen Meijer, Clara Klerk, Anita Kramer

Inleiding

Research lab-2733

Bij de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) wordt zoveel mogelijk behandeld in studieverband. Indien om welke reden behandeling in studieverband niet mogelijk is, wordt doorgaans de standaardarm uit de vigerende HOVON protocollen als behandeling aangeboden.

Diagnostiek

Anamnese

  • Hemorragische diathese.
  • Infecties.
  • Visusstoornissen.
  • Aanwijzingen voor CZS lokalisatie.

 

Lichamelijk onderzoek

  • Lymfadenopathie.
  • Hepatosplenomegalie.
  • Huidafwijkingen.
  • Aanwijzingen voor CZS lokalisatie.
  • Testes vergroting.
  • Gebitstatus.

Gebruik voor aanvullende diagnostiek onderstaande checklist (voor printversie klik hier):

Naam patiënt/sticker

























Verricht
Lab: BB, differentiatie, Na, K, Calcium, Fosfaat, Kreat, Glucose, Bilirubine, AF, gamma GT, ASAT, ALAT, LDH, Urinezuur, Bloedgroep plus rhesus, APTT, PTT.  
Cristabiopt en aspiraat: morfologie, immunologie, PA, cytogenetica, moleculaire diagnostiek. Let op extra afnames in kader van studies, bv voor MRD meting.  
Luesserologie.  
Virusserologie: HBV, HCV, HIV, HTLV 1/2, CMV, EBV, HSV, VZV.  
Hoge resolutie HLA-typering patiënt (via TxC).  
Verzamelen adreslijst van siblings (via TxC).  
X-thorax.  
ECG.  
Zwangerschapstest op indicatie.  
Liquorpunctie zodra geen perifere blasten detecteerbaar en op indicatie (morfologie/PA, chemie, immu nologie).  
CT-thorax / abdomen op indicatie.  
LV ejectiefractie op indicatie.  
Longfunctie op indicatie.  
Cryopreservatie semen, indien van toepassing.  
PIF van toepassing zijnde studie.  

Classificatie

Cellijn-definiërende markers, additionele markers en optionele markers voor immunofenotypering van acute lymfatische leukemie
* Cellijn-specifieke markers.
  Cellijn-definiërende markers Additionele markers Optionele markers
B-cellijn CD 19 + CD22*
en/of
CyCD79*
TdT
HLA-DR
CD10
Smlg*
CD20
CD34
Cyµ*
CD37
T-cellijn CD2, CD7
en/of
CyCD3*
TdT
TcR-CD3*
CD1a
CD5
CD34
CD4
CD8 CD10
 
WHO-classificatie
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom, NOS
 
9811 / 3
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom, met specifieke genetische afwijkingen
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(9;22)
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(v;11q23), MLL rearranged
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(12;21)
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met hyperdiploidie
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met hypodiploidie
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(5;14); IL-3-IGH
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(1;19); E2A-PBX1
 
9812 / 3
9813 / 3
9814 / 3
9815 / 3
9816 / 3
9817 / 3
9818 / 3
T-lymfoblastaire leukemie/lymfoom 9837 / 3
Definitie lymfoblastair lymfoom: Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008).
 
Immunologische classificatie van acute lymfatische leukemie
* Markers tussen haakjes komen niet altijd tot expressie op de betreffende leukemie.
Acute Ongedifferentieerde Leukemie (AUL): HLA-DR+ (TdT+)* (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers), CD34+
(Voorloper)-B-ALL T-ALL
Pro-B-ALL (null-ALL) Pro-T-ALL
TdT+ TdT+ (CD34+)
HLA-DR+ HLA-DR+ (CD2-)
CyCD79a+   CD7±
CD19+ CyCD3+
CD22+  
CD34+  
CD10 –  
Common-ALL Onrijpe Thymocytaire ALL
TdT+ (CD20+) TdT+
HLA-DR+ (CD34+) CyCD3+
CyCD79a+   CD2+
CD19+   CD7+
CD22+   CD5+
CD10+   HLA-DR-
Pre-B-ALL TcR-CD3 en TcR-CD3+ Common-Thymocytaire ALL
TdT+ (CD20+) TdT+ (TcR-CD3+)
HLA-DR+ (CD34+) CD2+ (CD10+)
CyCD79a+ CD7+ (CD4 en/of CD8+)
CD19+ CyCD3+
CD22+ CD5+
CD10+ CD1a+
Cytoplasmatisch μ+
B-ALL Rijpe Thymocytaire ALL
HLA-DR+ (CD10+) TdT+ (CD4 en/of CD8+)
CD19+ CD2+ (CD1-)
CD22+ CD7+ (CyCD3+)
CD20+ TcR-CD3+
SmIg Kappa of Lambda+ CD5+
CD37+  
 
WHO 2008: eisen voor de classificatie van een mixed phenotype acute leukemia (MPAL)

*   Een MPAL wordt gedefinieerd indien er aan de eisen voor meer dan twee lijnen wordt

     voldaan.
** Sterke expressie wordt gedefinieerd als de expressie van de marker gelijk is aan of hoger

     dan respectievelijk de normale T of B cellen van de patiënt.

B-cellijn* T-cellijn* Myeloïde cellijn*
Sterke expressie** van CD19 met sterke expressie** van:

 

cytoplasmatisch CD22, CD10 óf cytoplasmatisch CD79a

Sterke expressie** van CD3 (cytoplasmatisch of membraan expressie) Expressie van MPO
óf

Zwakke expressie van CD19 met sterke** expressie van tenminste twee van de volgende markers:

 

Cytoplasmatisch CD22, CD10 óf cytoplasmatisch CD79a
 

óf
Aanwezigheid van monocytaire differentiatie gedefinieerd als expressie van tenminste twee monocytaire markers:

 

CD11c, CD14, CD64, lysozym, Niet Specifieke Esterase (NSE)

Risicoclassificatie

Risicogroepen ALL

Als bij patiënten 1 of meer van de in onderstaande tabel genoemde risicofactoren aangetoond worden, worden zij geclassificeerd als hoog risicogroep met een overlevingskans van slechts 25 – 30%. Indien geen van deze risicofactoren aanwezig is, is sprake van een standaard risico met 50% kans om te overleven.

Hoog risicogroep in volwassen ALL (indien 1 of meerdere karakteristieken aanwezig)
Ongunstig karyotype, i.e. t(9;22), t(4;11) en andere 11q23 afwijkingen, hypodiploidie, complexe afwijkingen (≥ 5) excl. hyperdiploidie.
Moleculair aantoonbaar fusiegen transcript: BCR-ABL, MLL-AF4.
Geen complete remissie na prefase en eerste inductie kuur.
Hoog leukocyten aantal bij diagnose ( > 30 x 109/l in B-ALL, > 100 x 109/l in T-ALL).
 
Risicogroepen lymfoblastair lymfoom
Standaard risico: CR bereikt na remissie inductie kuur.
Hoog risico: Indien geen CR bereikt na remissie inductie kuur. (Evt. indien onduidelijkheid bestaat, m.b.v. FDG-PET scan).

Behandeling

Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier.

1stelijns behandeling: leeftijd < 70 jaar en geen rijpe B-ALL

HOVON 100 protocol

In dit protocol wordt Clofarabine aan een intensief ALL protocol toegevoegd in pre fase en in de consolidatie fase. De controlearm is anders ten aanzien van intensiteit voor patiënten 41 jaar. De vraagstelling van de studie is voor beide armen identiek. Zie ook het kurenoverzicht.

hovon1001stelijns behandeling: leeftijd ≥ 70 jaar en geen rijpe B-ALL

Lokaal protocol

 

Remissie inductie kuur I
* Indien geen circulerende blasten.
prednison 60 mg/m2 per os dag 1 t/m 28
vincristine 1.4 mg/m2 (max. 2 mg) intraveneus dag 1, 8, 15, 22
daunorubicine 45 mg/m2 intraveneus dag 1, 8, 15, 22
methotrexaat 15 mg intrathecaal in week 1*
prednison 25 mg intrathecaal in week 1*

Beoordeling hematologische status op dag 29 en 36. Starten kuur 2 binnen 2 weken na hematologisch herstel (trombocyten > 100, leukocyten > 3), óf als BM dag 29 > 20% lymfoblasten toont.

Remissie inductie kuur II
Ara-C 2 dd 1000 mg/m2

intraveneus in

1 uur

dag 1 t/m 4
VP16 120 mg/m2

intraveneus in

1 uur

dag 1 t/m 4
methotrexaat   15 mg intrathecaal na herstel dip
prednison   25 mg intrathecaal na herstel dip

Indien CR na kuur II: onderhoudsschema.

 

Onderhoudsschema

Starten na hematologisch herstel (trombocyten > 100, leukocyten > 3).
In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 20 weken = 160 weken.

Sequentie I
vincristine     2 mg intraveneus push dag 1
cyclofosfamide 800 mg/m2 intraveneus push dag 1
prednison  50 mg/m2 per os dag 1 – 7
methotrexaat  15 mg/m2 per os dag 21, 28, 35, 42, 49
6-mercaptopurine  60 mg/m2 per os dag 21 – 56

 Tussen Sequentie I en II 2 weken rust.

Sequentie II
vincristine   2 mg intraveneus push dag 71
daunorubicine 30 mg/m2 intraveneus push dag 71
prednison 50 mg/m2 per os dag 71 – 77
methotrexaat 15 mg/m2 per os dag 91, 98, 105, 112, 119
6-mercaptopurine 60 mg/m2 per os dag 91 – 126

Tussen Sequentie II en I 2 weken rust.

1stelijns behandeling: rijpe B-ALL

Volgens de standaard arm (arm A) van de HOVON 127 studie:

hovon127
R-CODOX-M
Day
Drug
Dose
Route
Time
day 1 cyclophosphamide 800 mg/m2 i.v. in 30 minutes
  vincristine  1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v. in 15 minutes
  doxorubicin   40 mg/m2 i.v. in 15 minutes
  cytarabine   70 mg i.t.  
  rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. according to local protocol
day 2 – 5 cyclophosphamide 200 mg/m2 /day i.v. daily in 30 minutes
day 3 cytarabine   70 mg i.t.  
day 8 vincristine 1.5 mg/m2 (max 2 mg) i.v. in 15 minutes
day 9 rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. according to local protocol
day 10 methotrexate

< 65 yr 300 mg/m2

> 65 yr 100 mg/m2

i.v. in 60 minutes
   

then

< 65 yr 2700 mg/m2

> 65 yr 900 mg/m2

i.v.

continuously over

23 h

day 11 leucovorin 100 mg i.v. 36 h after start of i.v. MTX, in 30 minutes
then 100 mg (i.v.) or 90 mg (p.o) i.v. or p.o acc to appendix F in protocol
day 13 filgrastim

< 80 kg 300 µg /day

> 80 kg 480 µg /day

s.c. from day 13 onwards, daily until ANC >1.0 x 109/l
day 15 methotrexate 15 mg i.t.  
prednisolone 25 mg i.t.  
day 16 leucovorin 15 mg p.o. 24 h after i.t. methotrexate
 
R-IVAC
Day Drug Dose Route Time
day 1 – 5 etoposide 60 mg/m2 /day i.v. daily over 1 h
day 1 – 5 ifosfamide

< 65 yr 1500 mg/m2 /day

> 65 yr 1000 mg/m2 /day

i.v. daily over 1 h
day 1 – 5 mesna 20 mg/kg/dose (4 doses, 80 mg/kg/day) i.v. -30 min, 4, 8 and 12 h after ifosfamide (each dose in 30 min)
day 1 and 2 cytarabine

< 65 yr 2000 mg/m2 /dose (4000 mg/m2/day)

> 65 yr 1000 mg/m2 /dose (2000 mg/m2/day)

i.v. over 3 hours, 12 hourly (total of 4 doses)
day 3 rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. local protocol
day 5 methotrexate   15 mg i.t.  
prednisolone   25 mg i.t.  
day 6 leucovorin   15 mg p.o. 24 h after i.t. methotrexate
day 7 rituximab 375 mg/m2 (max 800 mg) i.v. local protocol
filgrastim 80 kg 480 µg /day s.c. from day 7 onwards daily until ANC > 1.0 x 109/l

1stelijns behandeling: lymfoblastair lymfoom (LBL)

Behandeling T – LBL (90% van de LBL ) in / volgens HOVON 100 studie
Behandeling B – LBL (10% van de LBL) in / volgens HOVON 100 studie; met rituximab
 
Indicaties allogene stamceltransplantatie
T – LBL standaard risico: HLA identieke sibhoog risico: ook alternatieve donor
B – LBL
st I / II niet in eerste lijn
st III / IV standaard risico: HLA identieke sibhoog risico: ook alternatieve donor

2delijns behandeling

Bij voorkeur behandeling in studieverband. In VUmc zijn momenteel geen van toepassing zijnde studies open.

Eventuele verwijzing naar Erasmus MC voor studies:

  • Bij CD22 pos ALL: Inotuzumab ozogamicine versus hoge dosis cytarabine (Inovate studie).
  • Bij MLL positieve leukemie: DOT1L inhibitor.

CNS behandeling

Bij presentatie:
methotrexaat 15 mg intrathecaal
prednison 25 mg intrathecaal
of:
methotrexaat 10 mg intrathecaal via Ommaya reservoir
prednison 25 mg intrathecaal via Ommaya reservoir
Geven 2 x per week tot 2 x een normale liquor is verkregen; dan 1 x per maand gedurende 1 jaar
Alternatief bij resistente ziekte
Ara-C 80 mg intrathecaal (bij Ommaya 50 mg i.p.v. 80 mg)
dexamethason 4 mg intrathecaal
radiotherapie 24 Gy

Extramedullaire ziekte

Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy) op beide testes als er bij presentatie of later lokalisatie is. Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy) op andere extramedullaire lokalisatie als er ter plaatse nog leukemie aantoonbaar is op dag 29.

Responscriteria

Complete hematologische remissie (CR)

  • Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
  • Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering).
  • Geen extramedullaire leukemie.

OF

  • Morfologisch 5 – 10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering.
  • Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering).
  • Geen extramedullaire leukemie.

Partiële response (PR)

  • Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
  • ≥ 1% blasten bij immunofenotypering.
  • Geen extramedullaire leukemie.

OF

  • Morfologisch 10 – 25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
  • 0 – 25% blasten bij immunofenotypering.
  • Geen extramedullaire leukemie.

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

 

Refractaire ziekte
Niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief.

 

Aplastisch overlijden
Overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie ≥ 7 dagen na de laatste dosis van remissie-inductiekuur.

 

Onbepaalde oorzaak

  • Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie.
  • Overlijden ≥ 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmerg evaluatie beschikbaar.

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

  • Terugkeer van leukemische blasten in het bloed.
  • Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed.
  • Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg).
  • Terugkeer van blasten in beenmerg 5 – 10% EN > 1% bij immunofenotypering.
  • Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen).

 

Opmerking:
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5 – 15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld.

Referenties

Swerdlow SH et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition, 2008.

 

Lowenberg B et al. Handboek Hematologie,1ste druk, 2008.

Kurenoverzicht HOVON 100 protocol

Protocol HOVON 100 ≤ 40 yr

Day 8           : PB : morphology (blasts)

Day 15         : BM: morphology, IF, Skion (=MRD)

Day 35 – 42 : BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis,

                                cytogenetics only in case of abnormalities.

Prephase (days 1 – 7): Arm A and B

prednisone
i.t. MTX + pred

 

ARM B with!
clofarabine

60 mg/m2 orally 1dd
15 mg + 25 mg

 

 

current dose level (30 mg/m2)

day 1 – 7

day 1 (as soon as PB-blasts

have disappeared)

 

day 1 – 5

Remission – induction I: Arm A and B starts at day 8, irrespective of hematological recovery

vincristine
prednisone
daunorubicin
PEG-asparaginase
G-CSF

 

i.t. MTX + pred

   1.5 mg/m2 i.v. (max 2 mg)
    40 mg/m2 orally 1dd
    40 mg/m2 i.v.
1000 IU/m2 i.v.
       5 µg/m2 1dd s.c.

 

15 mg + 25 mg

day 8, 15, 22, 29

day 8 – 28, then taper in 7 days

day 15, 22

day 8, 22

from ANC < 0.5 until

> 1.0 x 109/l

day 8 and 15 (CZS localisation:

also day 22)

Day 50 – 57: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation a and b: Arm A and B

Phase a (neutro’s > 1.0 x 109/l and platelets > 100 x 109/)

6-thioguanine

etoposide

cytarabine

i.t. MTX + pred

 

Phase b (neutro’s > 0.5 x 109/l and platelets > 50 x 109/l)

vincristine (max 2 mg)

prednisone

6-mercaptopurine

methotrexate

i.t. MTX + pred

 

 

  60 mg/m2 orally

150 mg/m2 i.v.

  30 mg/m2 s.c. 2dd

  15 mg + 25 mg

 

 

 

   1.5 mg/m2 i.v.

    40 mg/m2 orally 1 dd

    50 mg/m2 orally

5000 mg/m2 i.v.

    15 mg + 25 mg

 

 

day 1 – 21

day 1, 8, 15

day 1 – 2, 8 – 9, 15 – 16

day 1 (CZS localization:

also day 15)

 

 

day 29, 43

day 29 – 35

day 29 – 49

day 29, 43

day 29, 43 (at hour 24 of high dose MTX!)

After day 22 and before start Intensification: BM: morphology, IF, Skion (=MRD),

BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.

ARM B! Clofarabine consolidation: (no sooner than day 58 consolidation a, neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
clofarabine dependent on dose level, current level 30 mg/m2 day 1 – 5

At recovery: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.

When applicable: AlloSCT.

Intensification I a: Arm A and B (as soon as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)

dexamethasone

vinblastine

doxorubicin

PEG-asparaginase

i.t. MTX + pred

    10 mg/m2 1dd orally

      6 mg/m2 (max 10 mg)

    25 mg/m2 i.v.

1000 IU/m2 i.v.

    15 mg + 25 mg

day 1 – 14, then taper in 7 days

day 1, 8, 15

day 1, 8, 15

day 4, 18

day 1 (CZS localization:

also day 15)

Intensification I b: Arm A and B (as soon as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)

6-thioguanine

etoposide

cytarabine

i.t. MTX + pred

  60 mg/m2 orally

150 mg/m2 i.v.

  30 mg/m2 s.c. 2dd

  15 mg + 25 mg

day 29 – 49

day 29, 36, 43

day 29 – 30, 36 – 37, 43 – 44

day 29

Interphase: Arm A and B (neutro’s > 1.0 x109/l and platelets > 100 x109/l)

vincristine (max 2 mg)

prednisone

6-mercaptopurine

methotrexate

i.t. MTX + pred

   1.5 mg/m2 i.v.

    40 mg/m2 orally 1dd

    50 mg/m2 orally

5000 mg/m2 i.v.

    15 mg + 25 mg

day 1, 15

day 1 – 7

day 1 – 21

day 1, 15

day 1, day 15 (at hour 24 of high dose MTX!)

At recovery: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Intensification II: Arm A and B after day 29 or day 43 (in case of cranial irradiation) and as soon as neutro’s > 1.0 x 109/l and platelets > 100 x 109/l

vincristine

prednisone

daunorubicine

PEG-asparaginase

i.t. MTX + pred

    1.5 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)

     40 mg/m2 orally 1dd

     30 mg/m2 i.v.

1000 IU/m2 i.v.

     15 mg + 25 mg

day 1, 8, 15

day 1 – 14, than taper in 7 days

day 1, 8, 15

day 4, 18

day 1 (if not irradiated)

Maintenance treatment: see at the end

Protocol HOVON 100 > 40 yr

Day 8           : PB : morphology (blasts)

Day 15         : BM: morphology, IF, Skion (=MRD)

Day 28 – 42 : BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis,

                               cytogenetics only in case of abnormalities.

Prephase day 1 – 7: Arm A en B

prednisone

i.t. MTX + pred

 

ARM B with!

clofarabine

60 mg/m2 orally 1dd

15 mg + 25 mg

 

 

current dose level (30 mg/m2)

day 1 – 7

day 1 (as soon as PB-blasts have disappeared)

 

day 1 – 5

Remission- Induction I: starts at day 8, irrespective of hematological recovery

vincristine

doxorubicin

prednisone

i.t. MTX + pred

  1 mg i.v.

40 mg/m2 i.v. 1dd

40 mg/m2 orally 1dd

15 mg + 25 mg

day 8, 15, 22
day 15, 22
day 8 – 28, than taper in 7 days

day 8, 15, 22

Day15-  22: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation I: Arm A en B

cytarabine

etoposide

MTX

i.t. MTX + pred

200 mg/m2 i.v.

120 mg/m2 i.v.

500 mg/m2 i.v.

  15 mg + 25 mg

day 1, 8

day 1,8

day 4, 11

day 1

After day 15 and before start RI-II: BM: morphology, IF, Skion (=MRD),

BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.

ARM B! Clofarabine consolidation: (no sooner than day 15 consolidation I, neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
clofarabine dependent on dose level day 1 – 5
Day 22 – 35: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Remission-induction II: Arm A and B after day 22 after consolidation or clofarabine-consolidation and neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l

prednisone

vincristin

doxorubicin

i.t. MTX + pred

40 mg/m2 orally 1dd

  1 mg i.v.

40 mg/m2 i.v. 1dd

15 mg + 25 mg

day 1 – 21

day 1, 8, 15

day 1, 8, 15

day 15

Day 22 – 29: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation II: Arm A en B as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l

cytarabin

PEG-asparaginase

i.t. MTX + pred

1000 mg/m2 i.v. 2dd

1000 IU/m2 i.v.

    15 mg + 25 mg

day 1, 2

day 4, 18

day 15

Maintenance: (for all ages and Arm A and B the same) during year 1 (= 12 cycli) as soon as neutro’s > 1.0 x 109/L and platelets > 100 x 109/l

vincristine

prednisone

MTX*

6-mercaptopurine*

1.4 mg/m2 (max 2 mg)

  1 mg/kg/d 1dd orally

15 mg/m2 orally

75 mg/m2 orally

day 1

day 1 – 7

day 8, 15, and 22

day 1 – 28

 

(*)doses adapted in order to maintain neutrophils 0.8 – 1.2×109/l see protocol H100

Day 29 start next cycle. Only i.t. MTX + pred during first 4 cycles!

 

Max. LP for ≤ 40yr = 15 (maintenance incl) (VUmc: max 6).

Max. LP for > 40yr = 10 (maintenance incl) (VUmc: max 6).

Maintenance: (for all ages) during year 2 (= 12 cycli)

MTX

6-mercaptopurine

15 mg/m2 orally 1dd

75 mg/m2 orally 1dd

day 1, 8, 15

day 1 – 28

Next cycle starts at day 29.

Wijziging t.o.v. eerdere versie

Gewijzigd op 06-06-2016:

 

Behandeling, onderhoudsschema,

toegevoegd:

  • In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 20 weken = 160 weken.
  • Na blok Sequentie I : tussen Sequentie I en II 2 weken rust.
  • Na blok Sequentie II: tussen Sequentie II en I 2 weken rust.

verwijderd:

  • In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 18 weken = 144 weken.