Na een allogene stamceltransplantatie is een ontvanger “compleet donor chimeer” als alle hematopoietische cellen afkomstig zijn van de donor. De niet-hematopoietische cellen zijn nog steeds afkomstig van de ontvanger. Als er hematopoietische cellen van beide, donor en ontvanger, kunnen worden aangetoond is de ontvanger “nog niet volledig chimeer” (mixed chimerisme). Dit kan tijdelijk optreden na een niet-myeloablatieve stamceltransplantatie, waar sprake is van een gradueel uitdoven van de ontvanger en parallel opkomen van de donor hematopoiese. Deze toestand gaat uiteindelijk over in een compleet donor chimerisme (gemiddeld na 3 maanden, afhankelijk van voorbehandeling / conditionering).

Het uitblijven van het ontwikkelen van een volledig donor chimerisme (dus mixed chimerisme) kan leiden tot tolerantie en gaat gepaard met een hoger risico op recidief. Een teruglopend chimerisme kan uiting zijn van een graft afstoting (rejectie) of een recidief.

Bij niet-myeloablatieve stamceltransplantatie voor sikkelcelziekte kan er permanent sprake zijn van mixed chimerisme, vooral van T-cellen. Omdat het hier niet om het bestrijden van een maligne ziekte gaat, het mixed chimerisme in de meeste gevallen over de tijd stabiel blijft en mogelijk beschermt tegen graft-vs-host ziekte, wordt dit geaccepteerd. De rode bloedcellen zijn, ondanks het mixed chimerisme, volledig van de donor stamcellen afkomstig.

Techniek chimerisme onderzoek

• Analyse op perifeer bloed en op indicatie ook op beenmerg.
• Scheiden ring / pellet fractie met gradiënt (Percoll / ficoll), daarna DNA isolatie; chimerisme bepaling met behulp van “short tandem repeat” (STR).

Indicatie chimerisme onderzoek

• Bij myeloablatieve SCT: éénmalig ter bevestiging engraftment. Daarna op indicatie.
• Bij non-myeloablatief SCT en CBT: 1e controle na 1 maand, daarna maandelijks herhalen tot 2 x > 95% donor of stabiele benadering hiervan. Daarna op indicatie.
• Onderzoek op indicatie: Verdenking graft failure of recidief.

Dit onderzoek wordt op perifeer bloed gedaan; in geval van beenmergonderzoek voor graft failure of recidief wordt in het algemeen een chimerisme onderzoek ook op beenmerg meegenomen.

Indicatie T- / Non-T scheiding

• Verdenking graft failure.
• Voorafgaand aan een DLI.
• Vertraagd bereiken > 95% chimerisme (bij ontbreken van > 95% donor chimerisme op maand 2 een T-cel chimerisme op maand 3 verrichten).
• Bij niet-myeloablatieve transplantatie voor sikkelcelziekte gedurende het eerste jaar en rondom afbouwen immuunsuppressie. Bij T-cel chimerisme < 50% en/of teruglopende T-cel chimerisme kan er een interventie (T-cel depletie of ophogen immuunsuppressie) overwogen worden.

Interpretatie van chimerisme onderzoek

Als een compleet donor chimerisme uitblijft of het donorsignaal weer terug loopt, zou er sprake kunnen zijn van een rejectie of een recidief. In de literatuur zijn er geen concrete cut-off getallen te vinden die een interventie (DLI vs stamcel boost vs retransplantatie) vereisen of aanbevelen. Dat is met name toe te schrijven aan het feit dat de engraftment na transplantatie door verschillende factoren wordt bepaald, b.v. T-cel depletie van het SC-product en/of ontvanger, aantal CD34 positieve cellen in het transplantaat, onderliggende ziekte (aplastische anemie, myelofibrose) etc. Daarom is naast de absolute getallen ook het beloop (trend) belangrijk om de situatie in te schatten.

Graft failure

• Primair: persisterende cytopenie (van dag 0 – 30 [60 bij cordblood transplantaties]) en beenmerg hypoplasie bij donor hematopoiese < 10% in BM op dag 28 (dag 60 bij cordblood transplantaties).
• Secundair: verlies van donor hematopoiese nadat initieel engraftment is opgetreden.

Therapie primaire en secundaire graft failure

NB: Bij verdenking graft failure altijd:

• Beenmergpunctie (aspiraat / biopt) ter uitsluiting recidief.
• Chimerisme (incl. T- / non-T scheiding) op perifeer bloed EN op beenmerg.

Behandeling graft failure (recidief onderliggende ziekte uitgesloten):

• Als T-cellen < 25% donor: 2^e allogene HCT met lymfocyten-depleterend schema (bijvoorbeeld post-transplantatie cyclofosfamide of pre-transplantatie ATG).
• Als T-cellen 25 – 90% donor: versneld afbouw van de immunosuppressiva; overweeg start filgrastim 1 dd 300 μg, bij transfusie-afhankelijke anemie ook erytropoëtine alfa (40.000 IE / week) of darbapoiëtine (aranesp) 200 ug (1 / week sc); monitoren perifeer bloed chimerisme elke 2 weken; als donor chimerisme desondanks terugloopt < 25% dan 2e allogene HCT (zie boven).

• Als T-cellen > 90% donor: booster met CD34 geselecteerde stamcellen van dezelfde donor zonder voorafgaande conditionering. Maximaal CD34 aantal nastreven. NB: hier is eigenlijk geen sprake van graft failure maar van poor graft function.
• In geval van allogene transplantatie voor sikkelcelziekte: Donor T-cellen zijn de eerste maanden laag (< 50%). In dit geval de immuunsuppressie niet afbouwen, maar indien mogelijk juist ophogen. Als het T-cel chimerisme na 6 maanden niet verbetert of zelfs verder terugloopt (< 25%), overweeg behandeling met alemtuzumab of ATG en ga door met sirolimus.

Referenties

Bader P, Niethammer D, Willasch A, Kreyenberg H, Klingebiel T. How and when should we monitor chimerism after allogeneic stem cell transplantation?

Wijziging t.o.v. vorige versie

Gewijzigd op 09-03-2022 (versie 2):

• Gehele document aangepast.

Gewijzigd op 13-06-2016 (versie 1.2):

Indicatie gewoon chimerisme onderzoek,

toegevoegd:

• Bij non-myeloablatief en CBT.

verwijderd:

• CBT: volgens protocol (T/non-T-scheiding).