Prioritering van non-HLA variabelen bij de selectie van donoren

Donor specific antibodies

Voor matched unrelated donor (MUD) transplantaties en cordblood transplantaties is reeds aangetoond dat donor specific antibodies (DSA) een rol spelen in de pathofysiologie van graft failure(1). Een tweetal studies in de setting van T-cell replete haploidentieke donor transplantaties met posttransplantatie cyclofosfamide (PTCy) laten zien dat DSA ook in deze setting een verhoogd risico geven op graft failure(2, 3). Het is niet goed bekend welk afkappunt gehanteerd moet worden bij de bepaling van DSA. Chang et al hebben laten zien dat een MFI (Mean Fluorescence Intensity) waarde > 2000 sterk geassocieerd is met een slechte graft functie en een waarde > 10.000 met graft failure. In dit cohort werd echter geen gebruik gemaakt van PTCy maar van farmacologische immuunsuppressie in combinatie met antithymocytenglobuline (ATG) (GIAC)(4). Doorgaans wordt bij aanwezigheid van DSA gezocht naar een andere donor. Gladstone et al verzamelden 9 patiënten met DSA waarbij geen andere donor beschikbaar was. Na desensitisatie werd een transplantatie uitgevoerd die succesvol was met goede engraftment bij 8 van de 9 patiënten. Bij 1 patiënt bleek het niet mogelijk een voldoende reductie van DSA te bewerkstelligen en werd afgezien van transplantatie(3).

 

Aanbeveling

Bij aanwezigheid van DSA met een MFI van > 2000 wordt geadviseerd een andere donor te zoeken.

Er zijn vooralsnog te weinig goede gegevens beschikbaar om te kunnen adviseren over desensitisatieprocedures indien er geen andere donoren beschikbaar zijn. (SORT A)

Bloedgroep

Kimura et al analyseerden het effect van bloedgroep (AB0) verschil op uitkomst parameters in een cohort van 5549 patiënt-donor paren in de registry van het Japan Marrow Donor programma(5). Zowel minor als major mismatches hadden een significante invloed op overall survival (OS) en non-relapse mortality (NRM) en graft-versus-host disease (GVHD). Hoewel minder uitgesproken, werd hetzelfde waargenomen door Kollman et al(6) in de recente CIBMTR analyse naar het effect van donor karakteristieken op survival. Weliswaar werd dit effect alleen gezien in de trainingsset met 6349 patiënt-donor paren (transplantatie periode van 1988 en 2006) en niet in het validatie cohort (transplantatie periode van 2007 tot 2011; 4690 patiënt-donor paren).

 

Aanbeveling

Er zijn geen data beschikbaar voor de PTCy T-cell replete setting die het belang aangeven van AB0 compatibiliteit. Echter, in sommige centra wordt een rode bloed cel depletie verricht in de situatie van een major AB0 mismatch, het celverlies dat gepaard gaat met deze procedure zou van invloed kunnen zijn op engraftment en uiteindelijke uitkomst(7, 8). Daarnaast kan een major AB0 mismatch leiden tot een langdurige pure red cell aplasia in de posttransplantatie fase. Daarom wordt aanbevolen een AB0 compatibele donor te verkiezen boven een ABO incompatibele. (SORT C)

Indien geen AB0 compatibele donor beschikbaar is, wordt een minor AB0 mismatch verkozen boven een major(1). (SORT C)

CMV serostatus

Zowel in de EBMT risico score(9) als in de CIBMTR analyse van Kollman et al(6) is de CMV serostatus van de donor geen sterke risicofactor voor uitkomst na allogene stamcel transplantaties (SCT). Kollman laat zien dat CMV seropositieve patiënten een duidelijk verhoogd risico op mortaliteit hebben vergeleken met CMV seronegatieve patiënten. Bij de CMV seronegatieve patiënten speelt de serostatus van de donor geen enkele rol. Een single center analyse onder 955 patiënt-donor paren is geheel in lijn met de CIBMTR gegevens(10). In deze single center studie werden alle patiënten voorbehandeld met ATG. In deze specifieke setting bleek een slechtere survival onder de CMV seropositieve patiënten getransplanteerd met een seronegatieve donor in vergelijking met de patiënt-donor combinatie +/+. Dit laatste is in lijn met niet-gepubliceerde ervaringen vanuit centra waar enige vorm van T-cel depletie wordt toegepast bij HLA identieke donor transplantaties.

 

Aanbeveling

Er zijn geen data beschikbaar voor de PTCy T-cell replete setting die het belang aangeven van een specifieke voorkeur voor CMV serostatus van de donor. Op grond van de negatieve ervaringen in de HLA identieke donor setting waar gebruik gemaakt wordt van T cel depletie, wordt aanbevolen om bij een CMV seropositieve patiënt een CMV seropositieve donor te kiezen. (SORT C)

Leeftijd

Er zijn de laatste jaren enkele retrospectieve analyses gepubliceerd die laten zien dat leeftijd van de donor van invloed is op de uitkomst na transplantatie(6, 11), zowel bij gebruik van onverwante human leukocyte antigen (HLA)-identieke donoren(6) als bij het GIAC T-cell replete haploidentieke donor protocol(11). Dergelijke data zijn niet beschikbaar voor het PTCy T-cell replete haploidentieke donor programma. De analyse van Kollman et al(6) toont dat bij onverwante HLA-identieke patiënt-donor paren de uitkomst het beste is als gebruik gemaakt wordt van donoren met een leeftijd van 18 – 32 jaar, met elke stijging van 10 jaar neemt de hazard ratio voor overall mortaliteit toe met 5.5%. Wang et al(11) hebben in een cohort van 1210 haploidentieke patiënt-donor paren een soortgelijke analyse verricht en ook hier kwam donor leeftijd (< 30), maar ook geslacht (man) naar voren als een sterke positief voorspellende factor voor non-relapse mortaliteit en overall survival. Een kleine retrospectieve analyse in een cohort van 185 patiënt-donor paren liet in de setting van PTCy T-cell replete haploidentieke BMT geen effect van donor leeftijd (< of > 45 jaar) zien(12).

 

Aanbeveling

Hoewel er weinig data beschikbaar zijn voor de PTCy T-cell replete setting, wordt op grond van gegevens betreffende onverwante HLA-identieke patiënt-donor paren en het GIAC T-cell replete haploidentieke donor protocol geadviseerd een jonge donor < 30 jaar te verkiezen boven een oudere donor. (SORT C)

Geslacht

In de situatie van onverwante donor transplantaties is een recipient-donor man-vrouw combinatie lange tijd als een risicofactor naar voren gekomen(9). In de al eerder genoemde recente analyse door Kollman et al is het geslacht geen duidelijke risicofactor voor overall survival(6). In het GIAC protocol kwam geslacht (man) naar voren als een sterke positief voorspellende factor voor non-relapse mortaliteit en overall survival(11). Battipaglia et al (13) hebben laten zien dat in de context van PTCy bij MMUD en haploidentieke donoren de m/v (p/d) combinatie nog altijd een risicofactor is voor ernstige chronische GVHD.

 

Aanbeveling

Op grond van het GIAC protocol kan een voorkeur uitgesproken worden voor een mannelijke donor, rekening houdende met de EBMT risico score en de studie van Battipaglia et al(13) geldt dit des te meer voor een mannelijke patiënt. (SORT C)

 

Prioritering*
1	DSA	SORT A
2	Leeftijd (voorkeur voor een donor jonger dan 32 jaar)	SORT C
3	Geslacht (vermijd patiënt-donor combinatie m/v)	SORT C
4	CMV serostatus (vermijd patiënt-donor combinatie +/-)	SORT C
5	Bloedgroep (vermijd major AB0 incompatibiliteit)	SORT C

* Gezien de beperkte bewijskracht van de onderbouwing van deze prioritering, wordt deze indeling

   meer als handvat dan als harde richtlijn beschouwd en kan op basis van andere variabelen

   (zoals conditionering, eerdere CMV reactivaties etc) een andere keuze gemaakt worden.

 

NB. Bij de selectie van een onverwante donor / haploidentieke donor / cord blood unit wordt gebruik gemaakt van de aanbevelingen van de HLA werkgroep van HOVON:

https://hovon.nl/nl/behandelrichtlijnen/sct

 

Bij identieke tweeling:

NB. In geval een donor de tweelingzus of -broer betreft van de patiënt (en er geen geslachtsmismatch is) moet het wel of niet syngeen zijn gecontroleerd worden middels: bepaling van bloedgroep-antigenen en genotypering via PowerPlex16-test op DNA van beide personen.

(order genotypering).

Referenties

1. Chang YJ, Luznik L, Fuchs EJ, Huang XJ. How do we choose the best donor for T-cell-replete, HLA-haploidentical transplantation? Journal of Hematology & Oncology. 2016;9(1):35.
2. Ciurea SO, de Lima M, Cano P, Korbling M, Giralt S, Shpall EJ, et al. High Risk of Graft Failure in Patients With Anti-HLA Antibodies Undergoing Haploidentical Stem-Cell Transplantation. Transplantation. 2009;88(8).
3. Gladstone DE, Zachary AA, Fuchs EJ, Luznik L, Kasamon YL, King KE, et al. Partially Mismatched Transplantation and Human Leukocyte Antigen Donor-Specific Antibodies. Biology of Blood and Marrow Transplantation.19(4):647-52.
4. Chang YJ, Zhao XY, Xu LP, Zhang XH, Wang Y, Han W, et al. Donor-specific anti-human leukocyte antigen antibodies were associated with primary graft failure after unmanipulated haploidentical blood and marrow transplantation: a prospective study with randomly assigned training and validation sets. Journal of Hematology & Oncology. 2015;8(1):84.
5. Kimura F, Sato K, Kobayashi S, Ikeda T, Sao H, Okamoto S, et al. Impact of AB0-blood group incompatibility on the outcome of recipients of bone marrow transplants from unrelated donors in the Japan Marrow Donor Program. Haematologica. 2008;93(11):1686.
6. Kollman C, Spellman SR, Zhang MJ, Hassebroek A, Anasetti C, Antin JH, et al. The effect of donor characteristics on survival after unrelated donor transplantation for hematologic malignancy. Blood. 2016;127(2):260.
7. Mehta J, Mehta J, Frankfurt O, Altman J, Evens A, Tallman M, et al. Optimizing the CD34 + cell dose for reduced-intensity allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Leukemia & Lymphoma. 2009;50(9):1434-41.
8. Servais S, Porcher Rl, Xhaard A, Robin M, Masson E, Larghero J, et al. Pre-transplant prognostic factors of long-term survival after allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with matched related/unrelated donors. Haematologica. 2014;99(3):519.
9. Gratwohl A. The EBMT risk score. Bone Marrow Transplant. 2012;47(6):749-56.
10. Kalra A, Williamson T, Daly A, Savoie ML, Stewart DA, Khan F, et al. Impact of Donor and Recipient Cytomegalovirus Serostatus on Outcomes of Antithymocyte GlobulinGÇôConditioned Hematopoietic Cell Transplantation. Biology of Blood and Marrow Transplantation. 2016;22(9):1654-63.
11. Wang Y, Chang YJ, Xu LP, Liu KY, Liu DH, Zhang XH, et al. Who is the best donor for a related HLA haplotype-mismatched transplant? Blood. 2014;124(6):843.
12. Kasamon YL, Luznik L, Leffell MS, Kowalski J, Tsai HL, Bola+¦os-Meade J, et al. Nonmyeloablative HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation with High-Dose Posttransplantation Cyclophosphamide: Effect of HLA Disparity on Outcome. Biology of Blood and Marrow Transplantation.16(4):482-9.
13. Battipaglia G, Galimard JE, Labopin M, Raiola AM, Blaise D, Ruggeri A, et al. Post-transplant cyclophosphamide in one-antigen mismatched unrelated donor transplantation versus haploidentical transplantation in acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplantation. 2022;57(4):562-71.

Prioritering van alternatieve donoren / stamcelbronnen bij afwezigheid van een 10/10 gematchte donor

Prioritering van alternatieve donoren / stamcelbronnen bij afwezigheid van een 10/10 gematchte donor

Op het moment dat geen 10/10 gematchte verwante of onverwante donor beschikbaar is, kan een alternatieve donor / stamcelbron overwogen worden zoals een 9/10 mismatched onverwante donor (MMUD), een haploidentieke familiedonor (Haplo) of navelstrengbloed (UCB). Tot de ontwikkeling en toepassing van posttransplantatie cyclofosfamide (PTCy) als GVHD preventie regime waren de uitkomsten van haploidentieke familiedonor transplantaties duidelijk inferieur aan die van MMUD of UCB transplantaties, vooral ten gevolge van de hoge transplantatie gerelateerde mortaliteit samenhangend met de stringente T-cel depletie die werd verricht(1-5). De toepassing van het in Baltimore ontwikkelde GVHD preventie regime met PTCy plaatst de optie van haploidentieke familiedonor transplantaties en ook die van 9/10 MMUD transplantaties in een heel nieuw perspectief (6-8).

De studies van Dholaria et al (7) en Battipaglia et al (6) zijn beiden retrospectieve EBMT analyses onder AML patiënten gepubliceerd in 2021 en 2022.

Dholaria et al hebben de uitkomsten van 902 UCB transplantaties vergeleken met 280 9/10 MMUD transplantaties. Bij de MMUD groep was het meest frequent sprake van een A (allel) mismatch. De incidentie van graft failure en NRM op 2 jaar was beduidend hoger in de UCB groep (11 en 30% vs 4 en 16% bij de MMUD groep). Multivariate analyse liet een groter risico zien op NRM en relapse met een slechtere LFS/OS/GFRF survival na UCBT.

De analyse van Battipaglia et al is in zeker zin waardevoller omdat hier de uitkomsten na een 9/10 MMUD (n=155)  transplantatie zijn vergeleken met een haploidentieke transplantatie (n = 647 BM; n = 949 PB) en in alle groepen gebruik gemaakt werd van PTCy als GVHD preventie. Ook hier was er bij de MMUD groep het meest frequent sprake van een A (allel) mismatch. In de Haplo groep was er op 2 jaar 10-14% meer NRM, 10-12% lagere LFS en 11-12% lagere OS vergeleken met de MMUD groep. De GFRF survival op 2 jaar was gelijk in de HaploBM en MMUD groep (49%) en 43% in de HaploPB groep. Ook in deze context bleek de m/v (p/d) combinatie nog altijd een risicofactor voor ernstige chronische GVHD.

Wat betreft de 9/10 MMUD donoren kan nog onderscheid gemaakt worden tussen een genotypische 9/10 maar fenotypische 10/10 (HLA-C*03:03/03:04 en HLA-DRB1*14:01/14:54) donor, een unidirectionele 9/10 MMUD in de HvG of GvH richting en een bidirectionele 9/10 MMUD. Bovenstaande studies hebben betrekking op een bidirectionele 9/10 MMUD.

 

Aanbeveling

Bij afwezigheid van een 10/10 gematchte donor* wordt de volgende prioritering aangehouden:

1.  Een genotypische 9/10 maar fenotypische 10/10 (HLA-C*03:03/03:04 en HLA-DRB1*14:01/14:54)

     gematchte donor.

2.  Een unidirectionele 9/10 MMUD in de HvG richting.

3.  Een haploidentieke donor / een unidirectionele 9/10 MMUD in de GvH richting /

     een bidirectionele 9/10 MMUD**.

4.  Een UCB (9).

 

*   Het is overigens te overwegen om bij meerdere geschikte donoren een donor te kiezen met

     (ook) een HLA-DP match.

** Bij de keuze voor een type donor uit deze als 3^de geprioriteerde groep spelen de volgende

     factoren mee: de urgentie van de allogene SCT (bij een grote urgentie tot snel transplanteren

     zal een haploidentieke donor doorgaans de voorkeur hebben), non-HLA variabelen.

Referenties

1. Ruggeri L, Capanni M, Urbani E, Perruccio K, Shlomchik WD, Tosti A, et al. Effectiveness of Donor Natural Killer Cell Alloreactivity in Mismatched Hematopoietic Transplants. Science. 2002;295(5562):2097-100.
2. Ruggeri L, Mancusi A, Capanni M, Urbani E, Carotti A, Aloisi T, et al. Donor natural killer cell allorecognition of missing self in haploidentical hematopoietic transplantation for acute myeloid leukemia: challenging its predictive value. Blood. 2007;110(1):433-40.
3. Schwarer AP, Bollard G, Kapuscinski M, Muirhead J, Diviney M, Hart C, et al. Long-term follow-up of a pilot study using a chemotherapy-alone protocol for killer Ig-like receptor-ligand-mismatched haploidentical haematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant. 2011;46(10):1331-8.
4. Stern M, Ruggeri L, Mancusi A, Bernardo ME, de Angelis C, Bucher C, et al. Survival after T cell depleted haploidentical stem cell transplantation is improved using the mother as donor. Blood. 2008;112(7):2990-5.
5. Walker I, Shehata N, Cantin G, Couture F, Dh+®din N, Barty R, et al. Canadian multicenter pilot trial of haploidentical donor transplantation. Blood Cells, Molecules, and Diseases. 2004;33(3):222-6.
6. Battipaglia G, Galimard JE, Labopin M, Raiola AM, Blaise D, Ruggeri A, et al. Post-transplant cyclophosphamide in one-antigen mismatched unrelated donor transplantation versus haploidentical transplantation in acute myeloid leukemia: a study from the Acute Leukemia Working Party of the EBMT. Bone Marrow Transplantation. 2022;57(4):562-71.
7. Dholaria B, Labopin M, Sanz J, Ruggeri A, Cornelissen J, Labussière-Wallet H, et al. Allogeneic hematopoietic cell transplantation with cord blood versus mismatched unrelated donor with post-transplant cyclophosphamide in acute myeloid leukemia. Journal of Hematology & Oncology. 2021;14(1):76.
8. Luznik L, O’Donnell PV, Symons HJ, Chen AR, Leffell MS, Zahurak M, et al. HLA-Haploidentical Bone Marrow Transplantation for Hematologic Malignancies Using Nonmyeloablative Conditioning and High-Dose, Posttransplantation Cyclophosphamide. Biology of Blood and Marrow Transplant.14(6):641-50.
9. Fuchs EJ, O’Donnell PV, Eapen M, Logan B, Antin JH, Dawson P, et al. Double unrelated umbilical cord blood vs HLA-haploidentical bone marrow transplantation: the BMT CTN 1101 trial. Blood. 2021;137(3):420-8.

Wijziging t.o.v. vorige versie

• Volledige revisie.