Inleiding

Bij de behandeling van acute lymfatische leukemie (ALL) wordt zoveel mogelijk behandeld in studieverband. Indien om welke reden behandeling in studieverband niet mogelijk is, wordt doorgaans de standaardarm uit de vigerende HOVON protocollen als behandeling aangeboden.

Diagnostiek

Anamnese

• Hemorragische diathese.
• Infecties.
• Visusstoornissen.
• Aanwijzingen voor CZS lokalisatie.

 

Lichamelijk onderzoek

• Lymfadenopathie.
• Hepatosplenomegalie.
• Huidafwijkingen.
• Aanwijzingen voor CZS lokalisatie.
• Testes vergroting.
• Gebitstatus.

Gebruik voor aanvullende diagnostiek onderstaande checklist (voor printversie klik hier):

Naam patiënt/sticker	Verricht
Lab: BB, differentiatie, Na, K, Calcium, Fosfaat, Kreat, Glucose, Bilirubine, AF, gamma GT, ASAT, ALAT, LDH, Urinezuur, Bloedgroep plus rhesus, APTT, PTT.
Cristabiopt en aspiraat: morfologie, immunologie, PA, cytogenetica, moleculaire diagnostiek. Let op extra afnames in kader van studies, bv voor MRD meting.
Luesserologie.
Virusserologie: HBV, HCV, HIV, HTLV 1/2, CMV, EBV, HSV, VZV.
Hoge resolutie HLA-typering patiënt (via TxC).
Verzamelen adreslijst van siblings (via TxC).
X-thorax.
ECG.
Zwangerschapstest op indicatie.
Liquorpunctie zodra geen perifere blasten detecteerbaar en op indicatie (morfologie/PA, chemie, immu nologie).
CT-thorax / abdomen op indicatie.
LV ejectiefractie op indicatie.
Longfunctie op indicatie.
Cryopreservatie semen, indien van toepassing.
PIF van toepassing zijnde studie.

Classificatie

Cellijn-definiërende markers, additionele markers en optionele markers voor immunofenotypering van acute lymfatische leukemie

* Cellijn-specifieke markers.
	Cellijn-definiërende markers	Additionele markers		Optionele markers
B-cellijn	CD 19 + CD22* en/of CyCD79*	TdT HLA-DR CD10 Smlg*	CD20 CD34 Cyµ*	CD37
T-cellijn	CD2, CD7 en/of CyCD3*	TdT TcR-CD3* CD1a	CD5 CD34	CD4 CD8 CD10

 

WHO-classificatie

B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom, NOS	9811 / 3
B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom, met specifieke genetische afwijkingen B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(9;22) B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(v;11q23), MLL rearranged B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(12;21) B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met hyperdiploidie B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met hypodiploidie B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(5;14); IL-3-IGH B-lymfoblastaire leukemie / lymfoom met t(1;19); E2A-PBX1	9812 / 3 9813 / 3 9814 / 3 9815 / 3 9816 / 3 9817 / 3 9818 / 3
T-lymfoblastaire leukemie/lymfoom	9837 / 3
Definitie lymfoblastair lymfoom: Nodale of extranodale lokalisatie van lymfoblasten, met < 25% beenmergbetrokkenheid (WHO 2008).

 

Immunologische classificatie van acute lymfatische leukemie

* Markers tussen haakjes komen niet altijd tot expressie op de betreffende leukemie.
Acute Ongedifferentieerde Leukemie (AUL): HLA-DR+ (TdT+)* (én negatief voor alle cellijn-definiërende markers), CD34+
(Voorloper)-B-ALL		T-ALL
Pro-B-ALL (null-ALL)		Pro-T-ALL
TdT+		TdT+	(CD34+)
HLA-DR+		HLA-DR+	(CD2-)
CyCD79a+			CD7±
CD19+		CyCD3+
CD22+
CD34+
CD10 –
Common-ALL		Onrijpe Thymocytaire ALL
TdT+	(CD20+)	TdT+
HLA-DR+	(CD34+)	CyCD3+
CyCD79a+		CD2+
CD19+		CD7+
CD22+		CD5+
CD10+		HLA-DR-
Pre-B-ALL		TcR-CD3– en TcR-CD3+ Common-Thymocytaire ALL
TdT+	(CD20+)	TdT+	(TcR-CD3+)
HLA-DR+	(CD34+)	CD2+	(CD10+)
CyCD79a+		CD7+	(CD4 en/of CD8+)
CD19+		CyCD3+
CD22+		CD5+
CD10+		CD1a+
Cytoplasmatisch μ+
B-ALL		Rijpe Thymocytaire ALL
HLA-DR+	(CD10+)	TdT+	(CD4 en/of CD8+)
CD19+		CD2+	(CD1-)
CD22+		CD7+	(CyCD3+)
CD20+		TcR-CD3+
SmIg Kappa of Lambda+		CD5+
CD37+

 

WHO 2008: eisen voor de classificatie van een mixed phenotype acute leukemia (MPAL)

*   Een MPAL wordt gedefinieerd indien er aan de eisen voor meer dan twee lijnen wordt      voldaan. ** Sterke expressie wordt gedefinieerd als de expressie van de marker gelijk is aan of hoger      dan respectievelijk de normale T of B cellen van de patiënt.
B-cellijn*	T-cellijn*	Myeloïde cellijn*
Sterke expressie** van CD19 met sterke expressie** van:   cytoplasmatisch CD22, CD10 óf cytoplasmatisch CD79a	Sterke expressie** van CD3 (cytoplasmatisch of membraan expressie)	Expressie van MPO
óf Zwakke expressie van CD19 met sterke** expressie van tenminste twee van de volgende markers:   Cytoplasmatisch CD22, CD10 óf cytoplasmatisch CD79a		óf Aanwezigheid van monocytaire differentiatie gedefinieerd als expressie van tenminste twee monocytaire markers:   CD11c, CD14, CD64, lysozym, Niet Specifieke Esterase (NSE)

Risicoclassificatie

Risicogroepen ALL

Als bij patiënten 1 of meer van de in onderstaande tabel genoemde risicofactoren aangetoond worden, worden zij geclassificeerd als hoog risicogroep met een overlevingskans van slechts 25 – 30%. Indien geen van deze risicofactoren aanwezig is, is sprake van een standaard risico met 50% kans om te overleven.

Hoog risicogroep in volwassen ALL (indien 1 of meerdere karakteristieken aanwezig)

Ongunstig karyotype, i.e. t(9;22), t(4;11) en andere 11q23 afwijkingen, hypodiploidie, complexe afwijkingen (≥ 5) excl. hyperdiploidie.

Moleculair aantoonbaar fusiegen transcript: BCR-ABL, MLL-AF4.

Geen complete remissie na prefase en eerste inductie kuur.

Hoog leukocyten aantal bij diagnose ( > 30 x 109/l in B-ALL, > 100 x 109/l in T-ALL).

 

Risicogroepen lymfoblastair lymfoom

Standaard risico: CR bereikt na remissie inductie kuur.

Hoog risico: Indien geen CR bereikt na remissie inductie kuur. (Evt. indien onduidelijkheid bestaat, m.b.v. FDG-PET scan).

Behandeling

Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier.

1stelijns behandeling: leeftijd < 70 jaar en geen rijpe B-ALL

HOVON 100 protocol

In dit protocol wordt Clofarabine aan een intensief ALL protocol toegevoegd in pre fase en in de consolidatie fase. De controlearm is anders ten aanzien van intensiteit voor patiënten 41 jaar. De vraagstelling van de studie is voor beide armen identiek. Zie ook het kurenoverzicht.

1stelijns behandeling: leeftijd ≥ 70 jaar en geen rijpe B-ALL

Lokaal protocol

 

Remissie inductie kuur I

* Indien geen circulerende blasten.
prednison	60 mg/m2	per os	dag 1 t/m 28
vincristine	1.4 mg/m2 (max. 2 mg)	intraveneus	dag 1, 8, 15, 22
daunorubicine	45 mg/m2	intraveneus	dag 1, 8, 15, 22
methotrexaat	15 mg	intrathecaal	in week 1*
prednison	25 mg	intrathecaal	in week 1*

Beoordeling hematologische status op dag 29 en 36. Starten kuur 2 binnen 2 weken na hematologisch herstel (trombocyten > 100, leukocyten > 3), óf als BM dag 29 > 20% lymfoblasten toont.

Remissie inductie kuur II

Ara-C	2 dd 1000 mg/m2	intraveneus in 1 uur	dag 1 t/m 4
VP16	120 mg/m2	intraveneus in 1 uur	dag 1 t/m 4
methotrexaat	15 mg	intrathecaal	na herstel dip
prednison	25 mg	intrathecaal	na herstel dip

Indien CR na kuur II: onderhoudsschema.

 

Onderhoudsschema

Starten na hematologisch herstel (trombocyten > 100, leukocyten > 3).
In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 20 weken = 160 weken.

Sequentie I

vincristine	2 mg	intraveneus push	dag 1
cyclofosfamide	800 mg/m2	intraveneus push	dag 1
prednison	50 mg/m2	per os	dag 1 – 7
methotrexaat	15 mg/m2	per os	dag 21, 28, 35, 42, 49
6-mercaptopurine	60 mg/m2	per os	dag 21 – 56

 Tussen Sequentie I en II 2 weken rust.

Sequentie II

vincristine	2 mg	intraveneus push	dag 71
daunorubicine	30 mg/m2	intraveneus push	dag 71
prednison	50 mg/m2	per os	dag 71 – 77
methotrexaat	15 mg/m2	per os	dag 91, 98, 105, 112, 119
6-mercaptopurine	60 mg/m2	per os	dag 91 – 126

Tussen Sequentie II en I 2 weken rust.

1stelijns behandeling: rijpe B-ALL

Volgens de standaard arm (arm A) van de HOVON 127 studie:

R-CODOX-M

Day	Drug	Dose	Route	Time
day 1	cyclophosphamide	800 mg/m2	i.v.	in 30 minutes
	vincristine	1.5 mg/m2 (max 2 mg)	i.v.	in 15 minutes
	doxorubicin	40 mg/m2	i.v.	in 15 minutes
	cytarabine	70 mg	i.t.
	rituximab	375 mg/m2 (max 800 mg)	i.v.	according to local protocol
day 2 – 5	cyclophosphamide	200 mg/m2 /day	i.v.	daily in 30 minutes
day 3	cytarabine	70 mg	i.t.
day 8	vincristine	1.5 mg/m2 (max 2 mg)	i.v.	in 15 minutes
day 9	rituximab	375 mg/m2 (max 800 mg)	i.v.	according to local protocol
day 10	methotrexate	< 65 yr 300 mg/m2 > 65 yr 100 mg/m2	i.v.	in 60 minutes
		then < 65 yr 2700 mg/m2 > 65 yr 900 mg/m2	i.v.	continuously over 23 h
day 11	leucovorin	100 mg	i.v.	36 h after start of i.v. MTX, in 30 minutes
		then 100 mg (i.v.) or 90 mg (p.o)	i.v. or p.o	acc to appendix F in protocol
day 13	filgrastim	< 80 kg 300 µg /day > 80 kg 480 µg /day	s.c.	from day 13 onwards, daily until ANC >1.0 x 109/l
day 15	methotrexate	15 mg	i.t.
	prednisolone	25 mg	i.t.
day 16	leucovorin	15 mg	p.o.	24 h after i.t. methotrexate

 

R-IVAC

Day	Drug	Dose	Route	Time
day 1 – 5	etoposide	60 mg/m2 /day	i.v.	daily over 1 h
day 1 – 5	ifosfamide	< 65 yr 1500 mg/m2 /day > 65 yr 1000 mg/m2 /day	i.v.	daily over 1 h
day 1 – 5	mesna	20 mg/kg/dose (4 doses, 80 mg/kg/day)	i.v.	-30 min, 4, 8 and 12 h after ifosfamide (each dose in 30 min)
day 1 and 2	cytarabine	< 65 yr 2000 mg/m2 /dose (4000 mg/m2/day) > 65 yr 1000 mg/m2 /dose (2000 mg/m2/day)	i.v.	over 3 hours, 12 hourly (total of 4 doses)
day 3	rituximab	375 mg/m2 (max 800 mg)	i.v.	local protocol
day 5	methotrexate	15 mg	i.t.
	prednisolone	25 mg	i.t.
day 6	leucovorin	15 mg	p.o.	24 h after i.t. methotrexate
day 7	rituximab	375 mg/m2 (max 800 mg)	i.v.	local protocol
	filgrastim	80 kg 480 µg /day	s.c.	from day 7 onwards daily until ANC > 1.0 x 109/l

1stelijns behandeling: lymfoblastair lymfoom (LBL)

Behandeling T – LBL (90% van de LBL )	in / volgens HOVON 100 studie
Behandeling B – LBL (10% van de LBL)	in / volgens HOVON 100 studie; met rituximab

 

Indicaties allogene stamceltransplantatie

T – LBL	standaard risico: HLA identieke sibhoog risico: ook alternatieve donor
B – LBL
st I / II	niet in eerste lijn
st III / IV	standaard risico: HLA identieke sibhoog risico: ook alternatieve donor

2delijns behandeling

Bij voorkeur behandeling in studieverband. In VUmc zijn momenteel geen van toepassing zijnde studies open.

Eventuele verwijzing naar Erasmus MC voor studies:

• Bij CD22 pos ALL: Inotuzumab ozogamicine versus hoge dosis cytarabine (Inovate studie).
• Bij MLL positieve leukemie: DOT1L inhibitor.

CNS behandeling

Bij presentatie:
methotrexaat	15 mg intrathecaal
prednison	25 mg intrathecaal
of:
methotrexaat	10 mg intrathecaal via Ommaya reservoir
prednison	25 mg intrathecaal via Ommaya reservoir
Geven 2 x per week tot 2 x een normale liquor is verkregen; dan 1 x per maand gedurende 1 jaar
Alternatief bij resistente ziekte
Ara-C	80 mg intrathecaal (bij Ommaya 50 mg i.p.v. 80 mg)
dexamethason	4 mg intrathecaal
radiotherapie	24 Gy

Extramedullaire ziekte

Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy) op beide testes als er bij presentatie of later lokalisatie is. Radiotherapie 24 Gy (12 x 2000 cGy) op andere extramedullaire lokalisatie als er ter plaatse nog leukemie aantoonbaar is op dag 29.

Responscriteria

Complete hematologische remissie (CR)

• Morfologisch < 5% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering).
• Geen extramedullaire leukemie.

OF

• Morfologisch 5 – 10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt EN < 1% blasten bij immunofenotypering.
• Geen blasten in perifeer bloed (evt bij twijfel met immunofenotypering).
• Geen extramedullaire leukemie.

Partiële response (PR)

• Morfologisch 5-10% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• ≥ 1% blasten bij immunofenotypering.
• Geen extramedullaire leukemie.

OF

• Morfologisch 10 – 25% blasten in beenmerguitstrijk of botbiopt.
• 0 – 25% blasten bij immunofenotypering.
• Geen extramedullaire leukemie.

Falen van behandeling

Patiënten die geen CR of PR bereiken na inductie worden geclassificeerd aan de hand van onderstaande criteria:

 

Refractaire ziekte
Niet voldaan aan criteria voor CR, PR of recidief.

 

Aplastisch overlijden
Overlijden met cytopenie en beenmerg aplasie zonder aanwijzingen voor actieve leukemie ≥ 7 dagen na de laatste dosis van remissie-inductiekuur.

 

Onbepaalde oorzaak

• Overlijden < 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie.
• Overlijden ≥ 7 dagen na de laatste dag van inductie chemotherapie. Geen aanwijzingen voor leukemie in het meest recente bloeduitstrijkje. Geen beenmerg evaluatie beschikbaar.

Recidief

Recidief na complete remissie is gedefinieerd als:

• Terugkeer van leukemische blasten in het bloed.
• Terugkeer van leukemische blasten gedetecteerd mbv immunofenotypering in het bloed.
• Terugkeer van blasten in beenmerg ≥ 10% (uitgezonderd toename blasten bij regenererend beenmerg).
• Terugkeer van blasten in beenmerg 5 – 10% EN > 1% bij immunofenotypering.
• Terugkeer van leukemie in een extramedullaire lokalisatie (biopsie/cytologie bewezen).

 

Opmerking:
Na recente chemotherapie en geen blasten in het perifere bloed EN wanneer het beenmerg 5 – 15% blasten bevat, moet beenmergonderzoek herhaald worden na een interval van tenminste 1 week om de mogelijkheid van een toename van blasten door vroege myeloïde regeneratie uit te sluiten. De herhaling van het onderzoek moet informatie opleveren om onderscheid te maken tussen persisterende leukemie of regeneratie.

Bovenstaande is van toepassing op evaluatie van de remissie-inductie behandeling, en eventueel de consolidatie behandeling wanneer er voorheen nog geen CR is vastgesteld.

Referenties

Swerdlow SH et al. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Fourth Edition, 2008.

 

Lowenberg B et al. Handboek Hematologie,1^ste druk, 2008.

Kurenoverzicht HOVON 100 protocol

Protocol HOVON 100 ≤ 40 yr

Day 8           : PB : morphology (blasts) Day 15         : BM: morphology, IF, Skion (=MRD) Day 35 – 42 : BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis,                                 cytogenetics only in case of abnormalities.
Prephase (days 1 – 7): Arm A and B
prednisone i.t. MTX + pred   ARM B with! clofarabine	60 mg/m2 orally 1dd 15 mg + 25 mg     current dose level (30 mg/m2)	day 1 – 7 day 1 (as soon as PB-blasts have disappeared)   day 1 – 5
Remission – induction I: Arm A and B starts at day 8, irrespective of hematological recovery
vincristine prednisone daunorubicin PEG-asparaginase G-CSF   i.t. MTX + pred	1.5 mg/m2 i.v. (max 2 mg)     40 mg/m2 orally 1dd     40 mg/m2 i.v. 1000 IU/m2 i.v.        5 µg/m2 1dd s.c.   15 mg + 25 mg		day 8, 15, 22, 29 day 8 – 28, then taper in 7 days day 15, 22 day 8, 22 from ANC < 0.5 until > 1.0 x 109/l day 8 and 15 (CZS localisation: also day 22)

Day 50 – 57: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation a and b: Arm A and B
Phase a (neutro’s > 1.0 x 109/l and platelets > 100 x 109/) 6-thioguanine etoposide cytarabine i.t. MTX + pred   Phase b (neutro’s > 0.5 x 109/l and platelets > 50 x 109/l) vincristine (max 2 mg) prednisone 6-mercaptopurine methotrexate i.t. MTX + pred	60 mg/m2 orally 150 mg/m2 i.v.   30 mg/m2 s.c. 2dd   15 mg + 25 mg          1.5 mg/m2 i.v.     40 mg/m2 orally 1 dd     50 mg/m2 orally 5000 mg/m2 i.v.     15 mg + 25 mg	day 1 – 21 day 1, 8, 15 day 1 – 2, 8 – 9, 15 – 16 day 1 (CZS localization: also day 15)     day 29, 43 day 29 – 35 day 29 – 49 day 29, 43 day 29, 43 (at hour 24 of high dose MTX!)

After day 22 and before start Intensification: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
ARM B! Clofarabine consolidation: (no sooner than day 58 consolidation a, neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
clofarabine	dependent on dose level, current level 30 mg/m2	day 1 – 5

At recovery: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis. When applicable: AlloSCT.
Intensification I a: Arm A and B (as soon as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
dexamethasone vinblastine doxorubicin PEG-asparaginase i.t. MTX + pred	10 mg/m2 1dd orally       6 mg/m2 (max 10 mg)     25 mg/m2 i.v. 1000 IU/m2 i.v.     15 mg + 25 mg	day 1 – 14, then taper in 7 days day 1, 8, 15 day 1, 8, 15 day 4, 18 day 1 (CZS localization: also day 15)
Intensification I b: Arm A and B (as soon as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
6-thioguanine etoposide cytarabine i.t. MTX + pred	60 mg/m2 orally 150 mg/m2 i.v.   30 mg/m2 s.c. 2dd   15 mg + 25 mg	day 29 – 49 day 29, 36, 43 day 29 – 30, 36 – 37, 43 – 44 day 29

Interphase: Arm A and B (neutro’s > 1.0 x109/l and platelets > 100 x109/l)
vincristine (max 2 mg) prednisone 6-mercaptopurine methotrexate i.t. MTX + pred	1.5 mg/m2 i.v.     40 mg/m2 orally 1dd     50 mg/m2 orally 5000 mg/m2 i.v.     15 mg + 25 mg	day 1, 15 day 1 – 7 day 1 – 21 day 1, 15 day 1, day 15 (at hour 24 of high dose MTX!)

At recovery: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Intensification II: Arm A and B after day 29 or day 43 (in case of cranial irradiation) and as soon as neutro’s > 1.0 x 109/l and platelets > 100 x 109/l
vincristine prednisone daunorubicine PEG-asparaginase i.t. MTX + pred	1.5 mg/m2 i.v. (max. 2 mg)      40 mg/m2 orally 1dd      30 mg/m2 i.v. 1000 IU/m2 i.v.      15 mg + 25 mg	day 1, 8, 15 day 1 – 14, than taper in 7 days day 1, 8, 15 day 4, 18 day 1 (if not irradiated)

Maintenance treatment: see at the end

Protocol HOVON 100 > 40 yr

Day 8           : PB : morphology (blasts) Day 15         : BM: morphology, IF, Skion (=MRD) Day 28 – 42 : BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis,                                cytogenetics only in case of abnormalities.
Prephase day 1 – 7: Arm A en B
prednisone i.t. MTX + pred   ARM B with! clofarabine	60 mg/m2 orally 1dd 15 mg + 25 mg     current dose level (30 mg/m2)	day 1 – 7 day 1 (as soon as PB-blasts have disappeared)   day 1 – 5
Remission- Induction I: starts at day 8, irrespective of hematological recovery
vincristine doxorubicin prednisone i.t. MTX + pred	1 mg i.v. 40 mg/m2 i.v. 1dd 40 mg/m2 orally 1dd 15 mg + 25 mg	day 8, 15, 22 day 15, 22 day 8 – 28, than taper in 7 days day 8, 15, 22

Day15-  22: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation I: Arm A en B
cytarabine etoposide MTX i.t. MTX + pred	200 mg/m2 i.v. 120 mg/m2 i.v. 500 mg/m2 i.v.   15 mg + 25 mg	day 1, 8 day 1,8 day 4, 11 day 1

After day 15 and before start RI-II: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
ARM B! Clofarabine consolidation: (no sooner than day 15 consolidation I, neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l)
clofarabine	dependent on dose level	day 1 – 5

Day 22 – 35: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Remission-induction II: Arm A and B after day 22 after consolidation or clofarabine-consolidation and neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l
prednisone vincristin doxorubicin i.t. MTX + pred	40 mg/m2 orally 1dd   1 mg i.v. 40 mg/m2 i.v. 1dd 15 mg + 25 mg	day 1 – 21 day 1, 8, 15 day 1, 8, 15 day 15

Day 22 – 29: BM: morphology, IF, Skion (=MRD), BCR-ABL PCR only if present at diagnosis.
Consolidation II: Arm A en B as neutro’s > 1 x 109/l and platelets > 100 x 109/l
cytarabin PEG-asparaginase i.t. MTX + pred	1000 mg/m2 i.v. 2dd 1000 IU/m2 i.v.     15 mg + 25 mg	day 1, 2 day 4, 18 day 15

Maintenance: (for all ages and Arm A and B the same) during year 1 (= 12 cycli) as soon as neutro’s > 1.0 x 109/L and platelets > 100 x 109/l
vincristine prednisone MTX* 6-mercaptopurine*	1.4 mg/m2 (max 2 mg)   1 mg/kg/d 1dd orally 15 mg/m2 orally 75 mg/m2 orally	day 1 day 1 – 7 day 8, 15, and 22 day 1 – 28   (*)doses adapted in order to maintain neutrophils 0.8 – 1.2×109/l see protocol H100
Day 29 start next cycle. Only i.t. MTX + pred during first 4 cycles!   Max. LP for ≤ 40yr = 15 (maintenance incl) (VUmc: max 6). Max. LP for > 40yr = 10 (maintenance incl) (VUmc: max 6).
Maintenance: (for all ages) during year 2 (= 12 cycli)
MTX 6-mercaptopurine	15 mg/m2 orally 1dd 75 mg/m2 orally 1dd	day 1, 8, 15 day 1 – 28
Next cycle starts at day 29.

Wijziging t.o.v. eerdere versie

Gewijzigd op 06-06-2016:

 

Behandeling, onderhoudsschema,

toegevoegd:

• In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 20 weken = 160 weken.
• Na blok Sequentie I : tussen Sequentie I en II 2 weken rust.

• Na blok Sequentie II: tussen Sequentie II en I 2 weken rust.

verwijderd:

• In totaal 8 sequenties (I én II) van ieder 18 weken = 144 weken.