Noodzakelijk onderzoek

a. Anamnese

• Vraag naar tekenen van leukostase: kortademigheid, visus- en gehoorstoornissen

        (o.a. tinnitus), duizeligheid, somnolentie, priapisme.

 

b. Lichamelijk onderzoek

• Vastleggen van lever- en miltgrootte in centimeters onder de ribbenboog,

        in de medioclaviculairlijn.

 

c. Morfologisch onderzoek

• Bloed- en beenmergpreparaten voor MGG kleuring.
• Beenmergbiopt indien dry tap (celrijkdom, CD34⁺ percentage, fibrose).

 

d. Laboratoriumonderzoek

• Hemogram met differentiatie, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur.

 

e. Cytogenetisch onderzoek        

• 3 ml beenmerg in heparine buizen voor karyotypering of FISH-onderzoek.

        7 ml perifeer heparine bloed indien dry tap.

 

f. Moleculair biologisch onderzoek

• Tenminste 5 ml heparinebloed of 1 ml beenmerg in heparine-gecoate buizen

        voor PCR op BCR-ABL1.

• Bij aanvang conventionele kwalitatieve PCR ter vaststelling BCR-ABL1

        translocatie breekpunt.

• Tijdens behandeling 3-4 maandelijks kwantitatieve PCR. Zie verder onder “Monitoring”.

 

g. Bloedspiegelbepaling tyrosinekinaseremmers (TKI’s)             

• Bij onvoldoende respons (zie onder) of vermoeden op non-compliance.

• Bij comedicatie die potentiele interacties kan hebben met TKI’s.

• Bij overmatige bijwerkingen/ toxiciteit.

• Voor imatinib en nilotinib: dalspiegel afnemen (juist vóór volgende inname),

        voor dasatinib: afname 2 uur na inname.

• Tenminste 5 ml heparinebloed insturen naar:

         Laboratorium voor klinische farmacologie en apotheek (ZH 0 D 111)

         De Boelelaan 1117

         1081 HV Amsterdam

         Tel. 020-4443548 

 

h. Mutatieanalyse ABLkinase domein 

• Bij suboptimale respons of therapiefalen (zie tabel onder).

• Tenminste 5 ml heparinebloed of 1 ml beenmerg in heparine-gecoate buizen.

 

i. Immuunfenotypering            

• Van beenmerg en/of perifeer bloed bij (vermoeden op) blastencrisis.

 

j. Research           

• Overleg voor beenmergafname na informed consent met dr. J.J.W.M. Janssen

        of prof.dr. G.J. Ossenkoppele.         

 

Aanvullend onderzoek

HLA-typering  

• Alleen geïndiceerd bij niet bereiken van de responsdoelen (zie onder) in chronische of

        acceleratiefase; direct bij vaststellen blastencrisis bij geschikte kandidaat voor

        allogene stamceltransplantatie.

• HLA-typering van patiënt (20 ml heparinebloed en 10 ml citraatbloed) en van eventuele

        sibs (30 ml heparinebloed).            

 

Risico-scores         

• Voor risicobepaling moeten Sokal-, Euro- en Eutosscore berekend worden.

       Gebruik daarvoor de volgende koppeling:

       Sokal-, Euro- en Eutos-scores en risico’s van allogene stamcel transplantaties.

 

Chronische fase

Diagnostische criteria     

• Leukocytose met alle voorloperstadia van myeloïde reeks aanwezig,

        Philadelphia-chromosoom en/of BCR-ABL1 positiviteit. Blastenpercentage < 15%.

        Differentiaal-diagnoses: atypische CML, “myeloproliferatief neoplasma-unclassifiable”, CMML.

        Denk ook aan CML bij geïsoleerde trombocytose.          

 

Therapie chronische fase

(Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier)

 

• Bij onzekerheid over de diagnose CML en een indicatie voor vlotte cytoreductie

       (extreme leukocytose, dreigende leukostase) kan, in afwachting van de resultaten van

       cytogenetisch en moleculair biologisch onderzoek, gestart worden met:

• hydroxycarbamide 2-3 dd 1000 mg p.o.

• Dan niet combineren met TKI!

 

• Overigens worden alle patiënten in chronische fase initieel behandeld met een

        tyrosinekinaseremmer (TKI), bij voorkeur in een centrum met ruime CML ervaring. De keuze

        van TKI wordt mede bepaald door het comorbiditeitsprofiel van de patiënt.

 

• Patiënten met een lage Euro- en/of Sokalscore worden bij voorkeur in studieverband

        behandeld in de BFORE studie. Hierin wordt imatinib 1 dd 400 mg vergeleken met

        bosutinib 1 dd 400 mg.              

 

Buiten studieverband:

• imatinib 1 dd 400 mg p.o.

        of, bij contra-indicaties of bijwerkingen:

• nilotinib 2 dd 300 mg p.o.           

        of

• dasatinib 1 dd 100 mg p.o.              

 

Bij patiënten met een hoog of intermediair risico Euro- en Sokalscore:  

• nilotinib 2dd 300 mg p.o.

        of            

• dasatinib 1 dd 100 mg p.o.

 

Bij intolerantie of resistentie voor imatinib en contra-indicatie voor nilotinib of dasatinib, of bij intolerantie voor meerdere TKIs kan bosutinib gegeven worden:

• 1 dd 500 mg p.o.      

        In de praktijk blijkt starten met een lagere dosis, bijvoorbeeld 1 dd 300 mg, welke in de loop

        van 1-3 weken wordt verhoogd naar 1 dd 500 mg, beter verdragen te worden.

        (zie ook verder onder Bijwerkingenmanagement).

 

Bij onvoldoende respons (zie responscriteria hieronder) dient een non-myeloablatieve allogene stamceltransplantatie met stamcellen van een HLA-identieke donor te worden overwogen. Zie hiervoor de paragraaf monitoren van therapie, hieronder.

 

Indien tijdens behandeling met een TKI granulocytopenie < 1 x 10⁹/l en/of trombopenie < 50 x 10⁹/l optreedt, stop dan het middel tot granulocyten > 1.5 x 10⁹/l en trombo’s > 75 x 10⁹/l en herstart TKI. Bij opnieuw optreden granulocytopenie of trombopenie:

Stop het middel tot herstel zoals boven vermeld en hervat met een halve dosering wanneer granulocyten > 1.5 x 10⁹/l en trombo’s > 75 x 10⁹/l.

 

Bij opnieuw granulocytopenie zonder trombopenie: voeg toe:

•  filgrastim 1 dd 300 µg s.c.,

         waarbij gestreefd moet worden naar een granulocytengetal > 1.5 x10⁹/l.

 

Indien symptomatische anemie optreedt tijdens behandeling met TKI, voeg toe:

• epoëtine of equivalent middel.

 

Indien granulocytopenie en/of trombopenie > 4 weken aanhoudt en de TKI

daardoor nog steeds niet hervat kan worden: overleg.   

Idem indien recidiverende solitaire trombopenie bij herintroductie TKI.

 

Uraatsteenprofylaxe

Zo lang leukocyten > 25×10⁹/l:

• allopurinol 1 dd 300 mg p.o.
• adequate hydratie > 2000 ml/24 uur              

 

Leukaferese  

Bij klinische verschijnselen van leukostase en/of zwangerschap ten tijde van diagnose.

 

Responscriteria           

Hematologische respons                                       

Complete hematologische respons (CHR): alle volgende criteria:

• Leukocyten < 10 x 10⁹/l.

• Basofielen < 5%.

• Geen myelocyten, promyelocyten of myeloblasten in diff.

• Trombocyten < 450 x10⁹/l.

• Milt niet palpabel

 

Cytogenetische respons

Tenminste 20 metafases dienen geanalyseerd te zijn door middel van conventionele cytogenetische analyse of 200 metafases/interfases door middel van FISH:

• Compleet (CCyR):                          0% Ph+ chromosomen

• Partieel:                                          1 – 35% Ph+ chromosomen

• Minor:                                             36 – 65% Ph+ chromosomen

• Minimaal:                                       66 – 95% Ph+ chromosomen

• Afwezig:                                          > 95% Ph+ chromosomen

• Belangrijke (“major”) respons:   complete of partielecytogenetische respons

 

Moleculaire respons              

Weer te geven in de Internationale Schaal (IS):

• Major Moleculaire Respons (MMolR): BCR-ABL1 ≤ 0.1%^IS.
• MR⁴: BCR-ABL1 ≤ 0.01% ^IS

        of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 10.000 ABL of 24.000 GUS-transcripten.

• MR^4.5: BCR-ABL1 ≤ 0.0032% ^IS

        of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 32.000 ABL of 77.000 GUS-transcripten.

• MR⁵: BCR-ABL1 ≤ 0.001% ^IS

        of ondetecteerbaar BCR-ABL in cDNA met tenminste 100.000 ABL of 240.000 GUS-transcripten.

 

Monitoren van therapie

• Hematologisch: eerst wekelijks, daarna 2-wekelijks tot CHR, daarna elke 3 maanden.

• Elke 3 maanden middels BCR-ABL1 RQ-PCR op perifeer bloed.

        Na het bereiken van MMolR kan worden volstaan met eens per 3 – 6 maanden.

• Bij progressie, therapiefalen of onbegrepen cytopenie: zowel RQ-PCR, TKI-

       bloedspiegelbepaling, mutatieanalyse als cytogenetica (op beenmerg) verrichten.           

 

Doelen van therapie 

Bij behandeling van CML wordt de respons volgens Tabel 1 gedefinieerd.

 

Tabel 1. Beoordeling van de respons op tyrosinekinaseremmers als eerstelijnsbehandeling.                             

	Optimaal	Waarschuwing	Falen
Bij diagnose	n.v.t.	hoogrisico-sokal/euroscore of additionele chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen behorend tot de ‘major route’*	n.v.t.
3 maanden	BCR-ABL ≤ 10% en/of Ph+ ≤ 35%	BCR-ABL > 10% en/of Ph+ 36 – 95%	non-CHR en/of Ph+ > 95%
6 maanden	BCR-ABL < 1% en/of Ph+ 0%	BCR-ABL1 – 10% en/of Ph+ 1 – 35%	BCR-ABL  >10% en/of Ph+ > 35%
12 maanden	BCR-ABL ≤ 0,1%	BCR-ABL 0,1 – 1%	BCR-ABL > 1% en/of Ph+ > 0%
Daarna, onafhankelijk van tijdstip	BCR-ABL ≤ 0,1%	klonale chromosomale afwijkingen in Ph- cellen (-7 of 7q-)	verlies van CHR verlies van CCyR bevestigd verlies van MMR** mutaties additionele chromosomale afwijkingen in Ph+-cellen

 

N.v.t. = niet van toepassing, Ph+ = philadelphiapositieve metafasen, CHR = complete hematologische respons, CCyR = complete cytogenetische respons, MMR = majeure moleculaire respons.

 

*Chromosoomafwijkingen die vaak voorkomen bij progressie naar acceleratiefase en blastencrisis, namelijk trisomie 8, trisomie Ph+, isochromosoom 17, (i(17)(q10)), trisomie 19 en ider(22)(q10)t(9;22)(q34;q11).

 

**In 2 opeenvolgende testen.

 

Bij waarschuwing:

• Controleer compliance door anamnese en zo nodig bloedspiegelmeting.

• Wees alert op interacties met andere geneesmiddelen en zelfzorgmiddelen (carbamazepine, sintjanskruid (Hypericum perforatum), etc.)

• Laat mutatieanalyse op ABL-kinase domein van BCR-ABL1 verrichten indien BCR-ABL1 niveau na 12 maanden therapie tweemaal achtereen boven 0,1% is. Daaronder is meestal geen betrouwbare uitslag te verkrijgen.

• Pas therapie aan op geleide gevonden mutatie. Voor een rationele keuze, zie Tabel 2.

• Blijf BCR-ABL1 niveau maandelijks controleren totdat wel optimaal resultaat bereikt wordt, dan wel aan criteria voor falen wordt voldaan.

 

Bij falen van therapie: 

• Conform beleid bij waarschuwing, echter switch naar andere TKI in afwachting van uitslag mutatieanalyse indien compliance en gemeten bloedspiegel adequaat zijn.
• Pas therapie aan op geleide gevonden mutatie. Voor een rationele keuze, zie Tabel 2.
• Na switch: beoordeel respons op basis van Tabel 3. Bij falen op tweedelijnstherapie: check compliance, interacties en herhaal mutatieanalyse; overleg.
• In het algemeen kan ponatinib na falen imatinib en tweedegeneratie TKI nog geprobeerd worden. Zie voor dosisadvies en responsmonitoring volgende paragraaf, onder T315I mutatie. Indien daarmee tenminste CCyR bereikt wordt, kan ponatinib voortgezet worden zolang respons behouden blijft. Bij falen na ponatinib is er een indicatie voor het verrichten van een allogene stamceltransplantatie, indien de patiënt daarvoor in aanmerking komt.

 

Bij T315I mutatie:

• Ponatinib 1 dd 45 mg, bij bereiken CCyR of BCR-ABL1 niveau < 1% dosis verlagen tot 1 dd 15 mg. Na verlagen dosis BCR-ABL1 niveau 6-wekelijks controleren en zo nodig dosis weer verhogen. Indien stabiel laag BCR-ABL1 niveau bereikt wordt kan interval van BCR-ABL1 controles weer naar 3 maanden. 

 

Bijwerkingenmanagement

• Spierkrampen bij imatinib kunnen gunstig reageren op calcium- en magnesiumsuppletie. In ernstige gevallen kan baclofen in een lage dosering uitkomst bieden.
• Bij gebruik nilotinib en ponatinib cardiovasculair risicomanagement geïndiceerd: controleer glucoses, cholesterol, bloeddruk (met name bij ponatinib). Roken ontmoedigen. Adviseer gewichtsreductie indien overgewicht.
• Bij gebruik dasatinib en dyspnoe: X-thorax, NT-pro-BNP. Zie verder hieronder.
• halfjaarlijks NT-proBNP meten. Bij verhoogde waarde: echocardiografie. Indien afwijkende flow over tricuspidaalklep: verwijs naar centrum met expertise in diagnostiek en behandeling van pulmonale hypertensie.
• Bij ontstaan van pleuravocht onder dasatinib: indien geen respiratoire problemen: verlaag dosering dasatinib naar 1 dd 50 mg en controleer hoeveelheid pleuravocht wekelijks. Indien vochthoeveelheid afneemt, na een maand dosisreductie verhoging naar 1 dd 100 mg overwegen. Indien vochthoeveelheid progressief of geen vermindering: stop dasatinib en switch naar andere TKI.
• Indien respiratoire problemen door pleuravocht: Stop dasatinib en geef prednisolon 35 mg, vervolgens afbouwschema tot 0 over 7 – 14 dagen. Zo nodig lisdiureticum bijgeven. Indien mogelijk: switch naar andere TKI. Indien niet mogelijk door specifieke mutaties/intoleranties: wacht tot verdwijnen pleuravocht en herstart met 1 dd 50 mg. Zo mogelijk later weer te verhogen tot 1 dd 100 mg onder controle pleuravocht.
• Diarree op bosutinib reageert goed op loperamide en is in het algemeen self-limiting over enkele weken.

 

 

Acceleratiefase

Diagnostische criteria

Diagnostische criteria volgens European Leukemia Net (ELN):

• Blasten in bloed of merg 15 – 29%,

        of blasten plus promyelocyten in bloed of merg > 30%, waarbij blasten < 30%.

• Percentage basofielen in bloed ≥ 20%.

• Persisterende trombocytopenie (< 100 x 10⁹/L), niet gerelateerd aan therapie.

• Klonale chromosomale afwijkingen in Ph⁺cells (CCA/Ph1), major route (zie tabel 1.), tijdens therapie.

 

Therapie acceleratiefase

(Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier)

 

Afhankelijk van eventuele voorbehandeling.

 

Indien patiënt TKI-naïef is, starten met:

• dasatinib 1 dd 140 mg p.o.

        of

• nilotinib 2 dd 400 mg p.o.

 

Onder nauwgezette controle BCR-ABL1 niveau middels RQ-PCR gemeten (zie therapiedoelen), intussen zoeken naar geschikte HLA-identieke donor. Indien geïdentificeerd en therapiedoelen niet gehaald:

• Allogene stamceltransplantatie.

 

Indien acceleratie ontstaat tijdens behandeling met TKI:

• Verricht ABL-kinase mutatieanalyse.
• Switch in afwachting van resultaat naar andere TKI.

 

Indien T315I gevonden wordt:

• ponatinib 1 dd 45 mg p.o.

        Vervolgens:

• Allogene stamceltransplantatie.

 

Blastencrisis

Diagnostische criteria

Diagnostische criteria (volgens ELN):

• ≥ 30% blasten in PB of in BM

        of

• Extramedullaire blasten proliferatie (chloroom).

 

Therapie blastencrisis

Indien geen acute reductie leukocytenaantal nodig is:

Starten met:

• dasatinib 1 dd 140 mg p.o. en respons afwachten.

 

Intussen zoeken naar geschikte HLA-identieke donor. Indien geïdentificeerd:

• Allogene stamceltransplantatie.

 

Indien acute leukocytenreductie noodzakelijk is (bij hyperleukocytose en dreigende leukostase) of bij ontbreken respons op dasatinib:

• Inductiechemotherapie volgens AML of ALL schema’s (afhankelijk van immunofenotyperingsuitslagen), gevolgd door:
• Allogene stamceltransplantatie.

        hierna:

• Strikte controle RQ-PCR BCR-ABL1.

        en

• dasatinib 1 dd 140 mg gedurende tenminste 5 jaar.

 

Tabel 2. In-vitro-gevoeligheid van ongemuteerdBCR-ABL en van enkele frequent voorkomende BCR-ABL-kinasedomeinmutaties voor imatinib, nilotinib, bosutinib en ponatinib.*

BCR-ABL	Imatinib IC50range (nM)	Dasatinib IC50range (nM)	Nilotinib IC50range (nM)	Bosutinib IC50range (nM)	Ponatinib IC50range (nM)
ongemuteerd	260 – 678	0,8 – 1,8	< 10 – 25	41,6	0,5
M244V	1.600 – 3.100	1,3	38 – 39	147,4	2,2
L248V	1.866 – 10.000	9,4	49,5 – 919	NB	5
G250E	1.350 –    > 20.000	1,8 – 8,1	48 – 219	179,2	4,1
Q252H	734 – 3.120	3,4 – 5,6	16 – 70	33,7	2,2
Y253F	> 6.400 – 8.953	6,3 – 11	182 – 725	40	2,8
Y253H	> 6.400 – 17.700	1,3 – 10	450 – 1.300	NB	6,2
E255K	3.174 – 12.100	5,6 – 13	118 – 566	394	14
E255V	6.111 – 8.953	6,3 – 11	430 – 725	230,1	16 – 36
D276G	1.147	2,6	35,3	25	NB
E279K	1.872	3	36,5-75	39,7	NB
V299L	540 – 814	15,8 – 18	23,7	1.086	4
F311L	480 – 1.300	1,3	23	NB	NB
T315I	> 6.400 – > 20.000	137 – > 1.000	697 – > 10.000	1.890	6 – 11
T315A	125	760	NB	NB	1,6
F317L	810 – 7.500	7,4 – 18	39,2 – 91	100,7	1,1 – 4
F317V	500	NB	350	NB	10
M351T	880 – 4.900	1,1-1,6	7,8 – 38	29,1	1,5
E355G	NB	NB	NB	NB	NB
F359V	1.400 – 1.825	2,2 – 2,7	91 – 175	38,6	4 – 10
V379I	1.000 – 1.630	0,8	51	NB	NB
L384M	674 – 2800	4	39 – 41,2	19,5	NB
L387M	1.000 – 1.100	2	49	NB	NB
H396R	1.750 – 5.400	1,3 – 3	41 – 55	33,7	4
H396P	850 – 4.300	0,6 – 2	41 – 43	18,1	1,1
E459K	NB	NB	NB	NB	5
F486S	2.728 – 9.100	5,6	32,8 – 87	96,1	NB
Plasmaspiegel
Cmin	2.062 ± 1.334	5,5 ± 1,4	1.923 ± 1.233	268 (30 – 1.533)	64,3 ± 29,2
Cmax	4.402 ± 1.272	133 ± 73,9	2.329 ± 772	392 (80 – 1.858)	145,4 ± 72,6

Deze tabel is samengesteld uit de gegevens van de muizen lymfoblastoïde cellijn Ba/F3, waarin de bovenstaande mutanten of het ongemuteerde BCR-ABL is getransfecteerd. De getallen geven de TKI-concentratie weer, waarbij in vitro de viabiliteit van de cellijn tot 50% wordt gereduceerd. De kleuren geven de mate van gevoeligheid aan:

• groen is gevoelig
• geel is licht verminderd gevoelig
• oranje is matig verminderd gevoelig
• rood is resistent.^4,37

Wanneer er klinische gegevens zijn van de resultaten van de behandeling met de betreffende TKI, dan is de kleurcodering hierop gebaseerd.³⁸ Deze kan dus afwijken van de vermelde IC50-waarde.

De waarde van deze tabel is niet absoluut, maar geeft richting bij de beslissing welke TKI de grootste kans op respons geeft indien een mutatie wordt gevonden.

In de onderste rijen worden de gemeten dal- en piekspiegels van de verschillende TKI’s in nM weergegeven bij gebruik van imatinib 1 dd 400 mg, nilotinib 2 dd 300 mg, dasatinib 1 dd 100 mg, bosutinib 1 dd 500 mg en ponatinib 1 dd 45 mg.

* Tweederde van alle klinische mutaties betreft de aminozuren G250, Y253, E255, T315, M351, F359 en H396.

NB = niet bekend.

 

 

Tabel 3. Responsdefinities bij tweedelijnstherapie in geval van falen eerstelijns TKI

 

	Optimaal	Waarschuwing	Falen
Bij aanvang	nvt	Geen CHR of verlies van CHR op imatinib of ontbreken van enige cytogenetische respons op eerstelijns TKI of hoog risico	nvt
3 maanden	BCR-ABL ≤ 10% en/of Ph+ < 65%	BCR-ABL > 10% en/of Ph+ 65 – 95%	Geen CHR of Ph+ > 95% of nieuwe mutaties
6 maanden	BCR-ABL ≤ 10% en/of Ph+ < 35%	Ph+ 35 – 65%	BCR-ABL > 10% en/of Ph+ > 65% en/of nieuwe mutaties
12 maanden	BCR-ABL<1% en/of Ph+ 0	BCR-ABL 1-10% en/of Ph+ 1-35%	BCR-ABL>10% en/of Ph+ >35% en/of nieuwe mutaties
Daarna, onafhankelijk van tijdstip	BCR-ABL ≤ 0.1%	CCA/Ph– (–7 or 7q–) of BCR-ABL > 0.1%	Verlies van CHR of verlies van CCyR of PCyR; nieuwe mutaties; bevestigd verlies van MMR*; CCA/Ph+

 

Nvt: niet van toepassing; MMR, BCR-ABL ≤ 0.1% = MR3.0 of beter; CCA/Ph1,

klonale chromosomaleafwijkingen in Ph1 cellen; CCA/Ph^–, klonale chromosomale

afwijkingen in Ph^– cellen.

* In 2 opeenvolgende tests, waarvan één met een BCR-ABL ≥ 1%.