Inleiding

Multipel myeloom (MM) behoort samen met de Monoclonale Gammopathie van Unknown Significance (MGUS) en amyloïdose tot de meest voorkomende vormen van plasmaceldyscrasie.

Diagnostiek en stadiëring

Anamnese en lichamelijk onderzoek

Aandacht voor klachten en verschijnselen die het bestaan van amyloïdose of neurologische verschijnselen ten gevolge van een extramedullair plasmacytoom doen vermoeden.

 

Bij het vaststellen van de behandeling is het in kaart brengen van co-morbiditeit en het vaststellen van “unfit” en “frailty” van belang, met name bij de oudere patiënt. Of en welke geriatrische assessments hierbij informatief zijn is nog niet vastgesteld bij patiënten met MM. Dit wordt onderzocht in de HOVON 123 studie.

 

Laboratoriumonderzoek

• Hemogram, Ca, fosfaat, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ß2-microglobuline en albumine.
• Totaal serum eiwit, IgA, IgG, IgM.
• Kwantitatieve bepaling van monoclonaal eiwit (M-proteïne) in serum en urine (24 uur verzamelen) middels eiwit electroforese. Tevens totaal eiwit in 24-uurs urine.
• Immunofixatie van serum en urine (24 uur verzamelen).
• Bepaal bij negatieve immunofixatie de vrije lichte κ en λ ketens en de κ/λ ratio (Vrije Lichte Keten ratio) in serum en bij verdenking op amyloïdose of light chain deposition disease tevens in urine.

 

Beenmergaspiraat en botbiopt

• Morfologie om percentage plasmacellen vast te stellen.
• Monoclonaliteit vaststellen door middel van immunohistochemische kleuring (kappa en lambda ketens) van het botbiopt of door middel van immunofenotypisch onderzoek van het aspiraat. Vaststellen van het aberrante fenotype van de plasmacellen middels immunofenotypering kan tevens gebruikt worden om na behandeling immunofenotypische complete remissie vast te stellen.
• Cytogenetisch onderzoek van de geïsoleerde plasmacellen middels FISH analyse doen ter detectie van t(4;14), t(14;16), 17p13-deletie, hyperdiploïdie, t(11;14), 13q14-deletie, 1q-amplificatie, 1p-deletie. In sommige laboratoria wordt een CGH array gedaan naast translocatie onderzoek.

 

Beeldvormend onderzoek

• Indien reeds een symptomatisch MM, waarvoor behandelindicatie bij voorkeur low dose CT scan dan wel röntgenonderzoek van thorax, schedel, wervelkolom, bekken en proximale lange pijpbeenderen.
• Indien een asymptomatisch MM verricht een low dose CT scan gezien hogere detectiegraad dan röntgenonderzoek (bij dat laatste moet 30% van het trabeculaire bot zijn aangedaan alvorens afwijkingen te zien) en het feit dat 1 of meer osteolytische lesies aangetoond middels low dose CT de classificatie verandert naar symptomatisch MM.
• MRI bij onverklaarbare pijn of neurologische verschijnselen. Een MRI is superieur t.o.v. CT scan voor het aantonen van extramedullaire afwijkingen en verdient om die reden bij neurologische verschijnselen de voorkeur t.o.v. CT scan.
• MRI of FDG-PET-CT bij verdenking op progressie van botziekte bij reeds eerder gediagnosticeerde patiënten, afhankelijk van eerder beschikbaar onderzoek ter vergelijking. Een MRI zal alleen uitsluitsel geven bij duidelijke progressie, maar differentieert niet tussen restafwijkingen (kunnen tot een jaar nadien aanwezig zijn) en actieve ziekte.

 

Aanvullend onderzoek

• Hemostaseonderzoek bij bloedingsneiging, denk aan factor X deficiëntie bij amyloïdose.
• Subcutaan vet-, gingiva- of rectumbiopt bij verdenking op amyloïdose.
• Nierbiopt in geval van a-selectieve proteïnurie en afwezigheid van amyloïdose bij voornoemde biopten of bij nierinsufficiëntie ter differentiatie tussen cast nefropathie, light chain deposition disease en amyloïdose.
• Echografisch onderzoek of MRI van het hart bij verdenking op cardiale amyloïdose. Tevens troponine T en NT-proBNP.

Classificatie

In 2014 zijn de nieuwe criteria vastgesteld voor de diagnose van de verschillende vormen van plasmaceldyscrasie vastgesteld. Deze criteria zijn zo aangepast dat patiënten, die voorheen geclassificeerd werden als “ultra-hoog-risico asymptomatisch MM” (risico op progressie naar symptomatisch MM: 80% in 2 jaar), volgens de nieuwe criteria als “symptomatisch MM” beschouwd worden. Hierbij is het aantal plasmacellen in het beenmerg, de hoeveelheid vrije lichte ketens en de afwijkingen bij nieuwe afbeeldende technieken zoals CT en MRI in beschouwing genomen.

Definition of Multiple Myeloma

Clonal bone marrow plasma cells ≥ 10% or biopsy proven bony or extramedullary plasmacytoma* and   ANY ONE OR MORE OF THE FOLLOWING MYELOMA DEFINING EVENTS (MDE)   Evidence of end organ damage that can be attributed to the underlying plasma cell proliferative disorder, specifically Hypercalcemia: Serum calcium > 0.25 mmol/L (> 1mg/dL) above upper limit of normal or > 2.75 mmol/L (> 11 mg/dL) Renal insufficiency: Creatinine Clearance 177 µmol/L (> 2mg/dL) Anemia: Normochromic, normocytic with a hemoglobin value of > 2 g/dL (> 1.25 mM) below the lower limit of normal or a hemoglobin value < 10 g/dL (6.2 mM) Bone lesions: one or more osteolytic lesions on skeletal radiography, CT, or PET-CT,†   or Any one or more of the following biomarkers of malignancy Clonal bone marrow plasma cell percentage* ≥ 60% Involved/uninvolved serum free light chain ratio‡ ≥ 100 more than 1 focal lesions on magnetic resonance imaging studies‡‡

Definition of Smoldering Multiple Myeloma

Both criteria must be met: Serum monoclonal protein (IgG or IgA) ≥ 30 gm/L or urinary monoclonal protein > 500 mg per 24 hours and/or clonal bone marrow plasma cells 10 – 60%, and Absence of myeloma defining events as described above or amyloidosis

Definition of primary plasma cell leukemia > 20% circulating plasma cells and/or an absolute level of > 2 x109/L Not arising from pre-existing MM

*    Clonality should be established by demonstrating kappa/lambda light chain restriction

      on flowcytometry, immunohistochemistry or immunofluorescence. Bone marrow plasma

      cell percentage should be preferably estimated on a core biopsy specimen; in case of a

      disparity between the aspirate and core biopsy, the highest value should be used.
**  Measured or estimated by validated equations.
†    If bone marrow has less than 10% clonal plasma cells, more than one bone lesion is required

      to distinguish from solitary plasmacytoma with minimal marrow involvement.
‡   These values are based on the serum Freelite® assay, The Binding Site, Birmingham,

      United Kingdom. The involved free light chain must be >100 mg/L.
‡‡ Each focal lesion must be 5 mm or more in size CT, computed tomography; PET-CT,

      (18) F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography with computerized tomography.

Risicoclassificatie

International Staging System voor Multiple Myeloma (ISS stage)

 

Gebaseerd op 10.750 nieuw gediagnosticeerde patiënten vanuit 17 instituten. De mediane overleving bedraagt respectievelijk 62, 44 en 29 maanden, echter dit was in een tijdperk zonder de huidige nieuwe beschikbare middelen. Echter ook bij gebruik van nieuwe middelen is de ISS van prognostisch belang.

 

ISS I	Serum ß2-microglobuline; < 3,5 mg/l en serum albumine ≥ 3,5 g/dl
ISS II	Geen stage I of stage III*
ISS III	Serum ß2-microglobuline ≥ 5,5 mg/l

 

* Er zijn 2 mogelijkheden voor stage II: serum ß₂-microglobuline < 3,5 mg/l en serum

   albumine < 3,5 g/dl; of serum ß₂-microglobuline 3,5 tot < 5,5 mg/l, onafhankelijk van

   het serum albumine.

Behandeling van nieuw gediagnosticeerd Multipel myeloom

(Voor een overzicht van alle multipel myeloom studies en behandelingen klik HIER).

Patiënt ≤ 65 jaar

Overweeg grens ≤ 70 jaar bij vitale patiënten zonder co-morbiditeit.

 

Binnen studieverband

1. Momenteel is er geen HOVON studie vigerend voor MM.
2. Internationaal onderzoek naar de waarde van ixazomib onderhoudstherapie na het bereiken van minimaal een partiële response na inductietherapie met bortezomib- of lenalidomide-bevattende inductietherapie (in Nederland zie voor inductietherapie onder “buiten studieverband”) gevolgd door een autologe stamceltransplantatie na conditionering met Hoge Dosis Melfalan, zie overzicht studies & standaardbehandelingen.
3. In geval van primaire plasmacelleukemie behandeling volgens de HOVON 129 studie. Hierin worden patiënten met primaire plasmacel leukemie behandeld met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (CRd) kuren gevolgd door hoge-dosis melfalan met autologe stamceltransplantatie. Hierna volgt een consolidatie met 2 CRd kuren, een allogene stamceltransplantatie, en onderhoud met carfilzomib-lenalidomide. Patiënten die geen donor hebben of geen allogene stamceltransplantatie willen of kunnen ondergaan, ondergaan een dubbele autologe stamceltransplantatie. –zie ook HOVON website.

 

Buiten studieverband

1. Inductietherapie met 4 x Bortezomib-Cyclofosfamide- Dexamethason (VCD) en 1 x Cyclofosfamide gevolgd door stamceloogsting. Nadien autologe stamceltransplantatie na conditionering met Hoge Dosis Melfalan (HDM 200 mg/m², bij een klaring ≤ 40 ml/min wordt de melfalan gereduceerd naar 140 mg/m²). Geen onderhoudsbehandeling buiten studieverband.
   

Patiënt > 65 jaar

Binnen studieverband

1. HOVON 126 studie, 9 cycli Ixazomib/Thalidomide/Dexamethason gevolgd door een randomisatie tussen onderhoudsbehandeling met Ixazomib of placebo. Voor behandeldocumentatie klik HIER.
2. In geval van primaire plasmacelleukemie behandeling volgens de HOVON 129. Hierin worden patiënten met primaire plasmacel leukemie behandeld met carfilzomib-lenalidomide-dexamethason (CRd kuren) gevolgd door carfilzomib-lenalidomide onderhoud.

 

Buiten studieverband

1. Melfalan/Prednison/Bortezomib (MPV).
2. Melfalan/Prednison/Thalidomide (MPT) kan worden overwogen indien een oraal schema de voorkeur verdient.
3. Een lenalidomide-bevattend regime (lenalidomide in combinatie met lage dosis dexamethason) kan worden overwogen bij patiënten die bij diagnose al een ernstige polyneuropathie hebben (> graad 2).
   

Patiënt ≥ 75 jaar

Binnen studieverband

1. HOVON 123 studie, 9 cycli Melfalan/Prednison/Bortezomib (MPV) in aangepaste dosering. Middels geriatrische assessments en markers voor biologische leeftijd wordt getracht de feasibility van therapie bij ouderen vast te stellen. Voor behandeldocumentatie klik HIER. 

Behandeling van recidief Multipel myeloom

(Voor een overzicht van alle multipel myeloom studies en behandelingen klik HIER).

Patiënt ≤ 65 – 70 jaar

Patiënten welke nog in aanmerking komen voor een allogene of autologe stamceltransplantatie bij een eerste of later recidief.

De keuze wordt bepaald door de voorbehandeling en het verschil in bijwerkingenprofiel van de diverse middelen.

 

Binnen studieverband

1. HOVON 114 studie, indien progressie na behandeling in de HOVON 95 studie, 4 cycli. Carfilzomib/Pomalidomide/Dexamethason, gevolgd door een autologe stamceltransplantatie indien deze nog niet plaatsvond, gevolgd door 4 cycli Carfilzomib/Pomalidomide/Dexamethason. Gevolgd door een randomisatie tussen onderhoudsbehandeling met pomalidomide met of zonder dexamethason. Indien reeds een autologe stamceltransplantatie plaatsvond hetzelfde regime maar zonder autologe stamceltransplantatie – Voor behandeldocumentatie klik HIER.
2. HOVON 96 studie, overweeg een allogene stamceltransplantatie indien er een snel recidief (< 18 maanden) is na een autologe stamceltransplantatie en er reeds behandeling plaatsvond met proteasoom remmers (bortezomib of carfilzomib) en IMIDs (thalidomide of lenalidomide) – Voor behandeldocumentatie klik HIER.
3. Overleg of er fase I, II of III studies open zijn voor inclusie, zeker indien de patiënt refractair is voor lenalidomide en bortezomib- Zie overzicht studies en behandelingen voor momenteel geopende studies.

 

Buiten studieverband

Indien inclusie in de HOVON 114 studie of een allogene transplantatie, of inclusie in een andere studie niet mogelijk zijn.

 

1. Overweeg tweede autologe stamceltransplantatie, indien stamcellen beschikbaar zijn en > 18 – 24 maanden respons na eerste autologe stamceltransplantatie.
2. Indien < 18 – 24 maanden respons op eerste autologe stamceltransplantatie, afhankelijk van de tijdsduur tussen voorgaande behandeling, respons op voorgaande behandeling en persisterende bijwerkingen.

 

b1.	Bij voorgaande respons op behandeling met een bortezomib- of lenalidomide-gebaseerd regime, afhankelijk van waar de hoogste respons mee werd bereikt.
	b1.1.	Lenalidomide / dexamethason bij een eerste recidief na een proteasoomremmer bevattende eerstelijnstherapie. De optimale duur is niet vastgesteld, het advies is tot aan progressie in tolerabele doses.
	b1.2.	Bortezomib / dexamethason bij een eerste recidief na een IMiD-bevattende eerstelijnstherapie. De optimale duur is niet vastgesteld, het advies is 8 driewekelijkse cycli met bortezomib-toediening tweemaal per week en 3 vijf-wekelijkse cycli met eenmaal per week bortezomib-toediening.
	b1.3.	Bij een responsduur langer dan 1 jaar kan herbehandeling met het initiële regime worden overwogen indien andere combinaties van middelen niet beschikbaar zijn. Dit geldt tevens bij een volgend recidief.
b2.	Indien de respons na voorgaande therapie met een PI of IMID < VGPR was overweeg een combinatie van bortezomib en cyclofosfamide, lenalidomide en cyclofosfamide of bortezomib en een IMiD.
b3.	Indien bortezomib- en/of lenalidomide refractaire ziekte overleg of er fase I, II of III studies open zijn voor inclusie – LINK naar website open studies.
b4.	Indien er geen studie open is, kan bij bortezomib, lenalidomide en cyclofosfamide refractaire ziekte overwogen worden om pomalidomide / dexamethason te geven, rekening houdend met performance status en levensverwachting.

Patiënt > 65 (of > 70) jaar

Patiënten die niet meer in aanmerking komen voor een allogene of autologe transplantatie bij een eerste of later recidief.

 

Binnen studieverband

Overleg of er fase I, II of III studies open zijn voor inclusie.

 

Buiten studieverband

Zie therapie voor patiënten ≤ 65 jaar.

Studies open voor inclusie

1. Selinexor studie, fase 2 studie. Behandeling bestaat uit selinexor – bortezomib – dexamethason. Minstens 1 eerdere behandelingslijn. Patiënt mag lenalidomide refractair zijn.
   OPEN: VUmc
2. MM-013 studie, fase 2 studie. Behandeling met pomalidomide – dexamethason. Minstens 1 eerdere behandelingslijn, inclusief lenalidomide EN kreatinine klaring < 45 ml/min.
3. CASTOR studie, fase 3 studie waarbij gerandomiseerd wordt tussen daratumumab-bortezomib-dexamethason en bortezomib-dexamethason. Minstens 1 eerdere behandelingslijn. Patient mag lenalidomide refractair zijn, maar niet bortezomib refractair.
   OPEN: Medisch Centrum Alkmaar.

Responscriteria

Respons criteria

(IMWG, Blood:2011;117, 4691)

 

Bij alle respons categorieën zijn 2 opeenvolgende M-proteïne metingen nodig. Voor het vaststellen van VGPR en CR is tevens een M-proteïne bepaling en immunofixatie van 24-uurs urine vereist, ook indien niet positief bij aanvang. Voor progressie is een stijging M-proteïne van 10 g/l voldoende, indien uitgangs M-proteïne > 50 g/L was.

Response subcategory	Response criteriaa
sCR	CR as defined below plus Normal FLC ratio (0.26-1.65) and Absence of clonal cells in bone marrowb by immunohistochemistry or immunophenotypingc
CR	Negative IFE of serum and urine and Disappearance of any soft tissue plasmacytomas and < 5% plasma cells in bone marrowb In patients in whom the only measurable disease is by sFLC levels, CR is defined as a normal FLC ratio (0.26-1.65) in addition to the CR criteria listed above
VGPR	Serum and urine M-protein detectable by IFE but not on electrophoresis or 90% or greater reduction in serum M-protein plus urine M-protein level < 100 mg per 24 h In patients in whom the only measurable disease is by sFLC levels, VGPR is defined as a > 90% decrease in the difference between involved and uninvolved sFLC levels
PR	≥ 50% reduction of serum M-protein and reduction in 24-h urinary M-protein by ≥ 90% or to < 200 mg per 24 h In patients in whom the only measurable disease is by sFLC levels, PR is defined as a ≥ 50% decrease in the difference between involved and uninvolved sFLC levels If serum and urine M-protein are unmeasurable, and sFLCs are also unmeasurable, ≥ 50% reduction in bone marrow plasma cells is required in place of M-protein, provided baseline percentage was ≥ 30% In addition to the above listed criteria, if present at baseline, a ≥ 50% reduction in the size of soft tissue plasmacytomas is also required
SDd	Not meeting criteria for CR, VGPR, PR or progressive disease

Abbreviations: CR, complete response; FLC, free light chain; IFE, Immunofixation; PR, partial response; SD, stable disease; sCR, stringent complete response; VGPR, very good partial response.

 

^a All response categories require two consecutive assessments made at anytime before

  the institution of any new therapy; all categories also require no known evidence of

  progressive or new bone lesions if radiographic studies were performed.

 

^b Confirmation with repeat bone marrow examination not needed.

 

^c Presence/absence of clonal cells is based upon the κ/λ ratio. An abnormal k/l ratio

  by immunohistochemistry and/or immunofluorescence requires a minimum of

  100 plasma cells for analysis. An abnormal ratio reflecting presence of an abnormal

  clone is κ/λ of > 4:1 or < 1:2.

 

^d Not recommended for use as an indicator of response; stability of disease is best described

  by providing the time to progression estimates.

 

Relaps criteria

(IMWG, Blood:2011;117, 4691)

Relapse subcategory	Relapse criteria
Progressive diseasea   To be used for calculation of time to progression and progression-free survival end points for all patients including those in CR (includes primary progressive disease and disease progression on or off therapy)	Progressive Disease: requires one or more of the following:   Increase of ≥ 25% from lowest response value in serum M-component (the absolute increase must be ≥ 0.5 g/dl)b and/or Increase of ≥ 25% from lowest response value in urine M-component (the absolute increase must be ≥ 200 mg/24 h) and/or In patients in whom the only measurable disease is by sFLC levels, increase of ≥ 25% from lowest response value in the differrence between involved and uninvolved sFLC levels (absolute increase must be > 100 mg/L) If serum and urine M-protein are unmeasurable, and sFLCs are also unmeasurable, increase of ≥ 25% from lowest response value in bone marrow plasma cell percentage (absolute % must be ≥ 10%) Definite development of new bone lesions or soft tissue plasmacytomas or definite increase in the size of existing bone lesions or soft tissue plasmacytomas Development of hypercalcaemia (corrected serum calcium > 11.5 mg/dl or 2.65 mmol/l) that can be attributed solely to the plasma cell proliferative disorder
Clinical relapsea	Clinical relapse requires one or more of: Direct indicators of increasing disease and/or end organ dysfunction (CRAB features)b. It is not used in calculation of time to progression or progression-free survival, but is listed here as something that can be reported optionally or for use in clinical practice. Development of new soft tissue plasmacytomas or bone lesions Definite increase in the size of existing plasmacytomas or bone lesions. A definite increase is defined as a 50% (and at least 1 cm) increase as measured serially by the sum of the products of the cross-diameters of the measurable lesion Hypercalcaemia (> 2.65 mmol/l) [11.5 mg/dl] Decrease in hemoglobin of ≥ 1.25 mmol/l [2 g/dl] Rise in serum creatinine by 177 μmol/l or more [2 mg/dl or more] Hyperviscosity
Relapse from CRa   (To be used only if the end point studied is DFS)d	Any one or more of the following: Reappearance of serum or urine M-protein by immunofixation or electrophoresis In patients in whom the only measurable disease is by sFLC levels, reappearance of abnormal sFLC levels (absolute increase must be > 100 mg/L) Development of ≥ 5% plasma cells in the bone marrowc Appearance of any other sign of progression (i.e., new plasmacytoma, lytic bone lesion, or hypercalcaemia see above)

Abbreviations: CR, complete response; DFS, disease-free survival.

 

^a All relapse categories require two consecutive assessments made at anytime before

  classification as relapse or disease progression and/or the institution of any new therapy.

 

^b For progressive disease, serum M-component increases of ≥ 10 g/l are sufficient to

  define relapse if M-component is ≥ 50 g/l.

 

^c Relapse from CR has the 5% cutoff versus 10% for other categories of relapse.

 

^d For purposes of calculating time to progression and progression-free survival, CR patients

  should also be evaluated using criteria listed above for progressive disease.

 

De definitie van sCR is aan verandering onderhevig, gezien de goede respons die momenteel met de nieuwe geneesmiddelen kunnen worden bereikt. Daarbij blijkt dat diepere respons, zoals vastgesteld kan worden door flow cytometrie of moleculair biologisch onderzoek, beter voorspellend voor de prognose. Het wordt evenwel nog niet gebruikt om de behandeling aan te passen, omdat die gegevens nog ontbreken.

 

Immunofenotypische CR wordt gedefinieerd als een sCR, zoals boven gedefinieerd, PLUS de afwezigheid van clonale cellen in beenmerg vastgesteld middels minimaal 4 kleuren multiparametrische flow cytometrie, waarbij minimaal 1×10⁶ beenmergcellen zijn geanalyseerd.

 

Naast progressieve ziekte (PD) of klinisch recidief (clinical relapse) kan een biochemisch recidief aanleiding zijn tot het starten van een nieuwe behandeling, gedefinieerd als:

• Binnen 2 maanden verdubbeling van M-component of
• Binnen 2 maanden stijging absolute M-proteine met 10 g/L,of urine lichte ketens > 500 mg/24 uur, of een toename van > 20 mg/dl van de aangedane lichte keten zoals vastgesteld middels de FLC in combinatie met een abnormale FLC ratio.

Therapieschema’s

Zie ook dosisaanpassingen in navolgende paragraaf op basis van leeftijd, comorbiditeit, nierfunctiestoornissen en polyneuropathie.

 

Cyclofosfamide / bortezomib / dexamethason volgens HOVON 95 schema

Cyclofosfamide	500 mg/m2	intraveneus	snelle infusie op dag 1  en 8 per 21 dagen
Bortezomib	1.3 mg/m2	subcutaan	dag 1, 4, 8, 11
Dexamethason	40 mg	per os	dag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11,  12

• Infectie profylaxe: valaciclovir 2 x 500mg, fluconazol, cotrimoxazol.
• 4 kuren, gevolgd door stamcelferese, HDM en autologe stamceltransplantatie.

 

Cyclofosfamide voor mobilisatie van stamcellen (buiten studieverband)

Cyclofosfamide	1250 mg/m2	intraveneus	dag 1, donderdag
G-CSF	Dosis G-CSF: Gewicht < 60 kg: 2dd 300 ug G-CSF Gewicht 60 – 80 kg: 1dd 480ug en 1dd 300 ug G-CSF Gewicht > 80 kg: 2dd 480 ug G-CSF	subcutaan	2 maal daags, start op  dag 7, woensdag
Aferese	vanaf dag 12 (maandag)

 

Hoge dosis melfalan (HDM)

Melfalan

200 mg/m2

intraveneus

in 2 giften

• Bij klaring ≤ 40 ml/min, dan 140 mg/m² in 1 gift.

 

Melfalan / Prednison / Thalidomide (4-weekse cyclus)

Melfalan	0.18 mg/kg/dd	per os	dag 1-4
Prednison	1 mg/kg/dd	per os	dag 1-4
Thalidomide	100 mg 1dd 1 a.n. dag	per os	dag 1-28

• Als na 8 kuren plateaufase is bereikt stoppen; indien na 8 kuren nog verbetering voortgaande respons kan overwogen worden de behandeling door te geven.
• Profylaxe: trombose profylaxe (80 mg acetylsalicylzuur of 100 mg calciumcarbasalaat of LMWH in profylactische dosering, indien een VTE in het verleden).

 

Melfalan / prednison / bortezomib (6-weekse cyclus volgens VISTA studie)

Melfalan	9 mg/m2	per os	dag 1-4
Prednison	60 mg/m2	per os	dag 1-4
Bortezomib	1.3 mg/m2	subcutaan	dag 1, 4, 8, 11, 22, 25,  29, 32

• Totaal 9 cycli, na 4 cycli overgaan op bortezomib 1 maal per week op dag 1, 8, 22, 29.
• Infectie profylaxe: valaciclovir 2 x 500 mg.

 

Melfalan / prednison / bortezomib (5-weekse cyclus, éénmaal per week bortezomib)

Melfalan	9 mg/m2	per os	dag 1-4
Prednison	60 mg/m2  of 1 mg/kg	per os	dag 1-4
Bortezomib	1.3 mg/m2	subcutaan	dag 1, 8, 15, 22

• Infectie profylaxe: valaciclovir 2 x 500 mg.

 

Bortezomib / dexamethason

Bortezomib	1.3 mg/m2	subcutaan	dag 1, 4, 8, 11  per 3 weken  of  dag 1, 8, 15, 22  per 5 weken
Dexamethason	20 mg	per os	dag 1, 2, 4, 5, 8, 9,  11, 12   of  dag 1, 2, 8, 9, 15, 16,  22, 23

• De optimale duur is niet vastgesteld, het advies is 8 drie-wekelijkse cycli met bortezomib-toediening tweemaal per week en 3 vijf-wekelijkse cycli met eenmaal per week bortezomib-toediening.
• Infectie profylaxe: valaciclovir 2 x 500 mg.
  

 

Lenalidomide / dexamethason

Lenalidomide	25 mg	per os	dag 1-21,  per cyclus van  28 dagen
Dexamethason	40 mg	per os	dag 1, 8, 15, 22

• Profylaxe: trombose profylaxe (80 mg acetylsalicylzuur of 100 mg calciumcarbasalaat of LMWH in profylactische dosering indien een VTE in het verleden).

• De optimale duur is niet vastgesteld, het advies is tot aan progressie in tolerabele doses.
• Dosisaanpassing lenalidomide bij verminderde nierfunctie, zie tabel onder.

 

Lenalidomide / endoxan / prednison (REP)

Lenalidomide	25 mg	per os	dag 1-21,  per cyclus van  28 dagen
Endoxan (Cyclofosfamide)	50 mg	per os	continu
Prednison	20 mg	per os	continu

• Trombose profylaxe: 80 mg acetylsalicylzuur of 100 mg calciumcarbasalaat, of LMWH in profylactische dosering indien een VTE in het verleden.

• Infectie profylaxe: Cotrimoxazol .
• De optimale duur is niet vastgesteld, het advies is tot aan progressie in tolerabele doses.
• Overweeg na bereiken van respons en op geleide van de toxiciteit de prednison dosering te verminderen.

 

Lenalidomide / adriamycine / dexamethason (RAD)

Lenalidomide	25 mg	per os	dag 1-21,  per cyclus van  28 dagen
Adriamycine	9 mg/m2  of 36 mg/m2	intraveneus	gedurende 4 dagen     dag 1
Dexamethoson	40 mg	per os	dag 1-4 en dag 17-20

• Trombose profylaxe: 80 mg acetylsalicylzuur of 100 mg calciumcarbasalaat, of LMWH in profylactische dosering indien een VTE in het verleden.

• Infectieprofylaxe: fluconazol en cotrimoxazol.
• Peg-G-CSF, dag nadat de laatste adriamycine gegeven is.

 

Etoposide / carboplatin / ARA-C / dexamethason (ECAP)

Indicatie: salvage therapie bij jongere patienten (< 65 jaar) met name bij hoog proliferatieve tumor. Kan poliklinisch gegeven worden (overleg met consulent).

Dosisaanpassingen Therapieschema’s

Aanpassingen aan leeftijd en comorbiditeit

Om risico op staken therapie i.v.m. toxiciteit te voorkomen, dient de dosering aangepast te worden aan de leeftijd en aanwezigheid van co-morbiditeit (zie tabel).

	< 65 jaar	65 – 75 jaar	> 75 jaar of 65 – 75 jaar met comorbiditeit
Prednison	2 mg/kg	1 mg/kg	1 mg/kg
Dexamethason	40 mg op dag 1, 8, 15, 22	40 mg op dag 1,8 , 15, 22	20 mg op dag 1, 8, 15, 22
Melfalan	0.18 mg/kg op dag 1-4 van 4 weekse cyclus 9 mg/ m2 op dag 1-4 van 6 weekse cyclus	0.18 mg/kg op dag 1-4 van 4 weekse cyclus 9 mg/ m2 op dag 1-4 van 6 weekse cyclus	0.13 mg/kg op dag 1-4 van 4 weekse cyclus 7.5 mg/ m2 op dag 1-4 van 6 weekse cyclus
Thalidomide	200 mg/dag	100-200 mg/dag	50-100 mg/dag
Lenalidomide	25 mg op dag 1-21	15-25 mg op dag 1-21	10-15 mg op dag 1-21
Bortezomib	1.3 mg/m2 2 x per week iedere 3 weken waarvan derde week “rust”	1.3 mg/m2 1-2 x per week iedere 5 weken, waarvan vijfde week “rust”	1.3 mg/m2 1 x per week iedere 5 weken waarvan vijfde week “rust”

Aanpassingen aan nierfunctie

Dosisaanpassing lenalidomide bij nierfunctiestoornis
Nierfunctie	Dosisaanpassing
Kreatinineklaring ≥ 50 ml/min	25 mg/dag
Kreatinineklaring 30 – 50 ml/min	10 mg/dag*
Kreatinineklaring ≤ 30 ml/min	15 mg/2 dagen^
Dialyse	5 mg/dag, op de dag van dialyse na de dialyse toedienen
* de dosis kan na 2 cycli worden verhoogd tot 15 mg/dag, indien er geen toxiciteit is. ^ de dosis kan worden verhoogd tot 10 mg/dag, indien er geen toxiciteit is.

Dosisaanpassing hoge dosis melfalan bij nierfunctiestoornis
Nierfunctie	Dosisaanpassing
Kreatinineklaring ≤ 40 ml/min	140 mg/m2
Dialyse	100 mg/m2 HDM, dialyse en stamcelreinfusie volgens volgende schema

Aanpassingen bij polyneuropathie (PNP)

Officiële dosisaanpassingen

Ernst van de symptomen	Dose adjustment and regimen bortezomib
Graad 1 (tintelingen met of zonder verlies van reflexen, geen pijn of functiebeperking)	Geen actie
Graad 1 met pijn of graad 2 (geringe functiebeperking)	Dosis reductie naar 1.0 mg/m2
Graad 2 met pijn of graad 3 (beperking in dagelijks functioneren)	Staak bortezomib tot klachten zijn verdwenen, daarna hervatten in een dosering van 0.7 mg/m2, dag 1 en 8
Graad 4 (aanhoudend sensorisch verlies sensorisch verlies met functiebeperking)	Staak bortezomib

 

Voorgestelde dosisaanpassingen

Ernst van de symptomen	Dose adjustment and regimen bortezomib
Graad 1 (tintelingen met of zonder verlies van reflexen, geen pijn of functiebeperking)	Dosisreductie met 1 niveau of verminder de toedieningsfrequentie van 2 naar 1 maal per week
Graad 1 met pijn of graad 2 (geringe functiebeperking)	Dosis reductie naar 1.0 mg/m2 of verminder de toedieningsfrequentie van 2 naar 1 maal per week. Bij patienten die reeds 1 maal per week bortezomib kregen dosisreductie met 1 dosisniveau of overweeg tijdelijk te staken en bortezomib 1 dosisniveau lager pas te hervatten na regressie van PNP tot ≤ graad I
Graad 2 met pijn of graad 3 (beperking in dagelijks functioneren)	Staak bortezomib tot klachten zijn verdwenen, daarna hervatten in een dosering van 0.7 mg/m2, dag 1 en 8
Graad 4 (aanhoudend sensorisch verlies sensorisch verlies met functiebeperking)	Staak bortezomib

Follow up

Afhankelijk van remissiestatus en al of niet behandeling. De meetbare parameter dient bepaald te worden en bij het mogelijk bereikt hebben van een complete remissie dient (afhankelijk van behandeling binnen of buiten studieverband) dit bevestigd te worden met allereerst immunofixatie van serum en urine en indien dat negatief is, dan ook met beenmergonderzoek naar plasmacel percentage en clonaliteit.

 

In het algemeen, tijdens behandeling, iedere 4-6 weken afhankelijk van schema en toxiciteit. Tijdens follow up iedere 8 weken, indien stabiele ziekte, kan overwogen worden iedere 12 weken te controleren. De patiënt dient geïnstrueerd te worden bij klachten contact op te nemen.

Referenties

1. Report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel. Blood, 2011:117;4691-4695.

    

2. Rajkumar et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncology 2014;15:e538–48.

    

3. Zweegman et al. Richtlijnen behandeling multipel myeloom 2012. NTvH 2012:8;300-320.

    

4. Van de Donk et al. Cancer Treat Rev 2011; 37(4): 266-83.