Diagnostiek

 Lichamelijk onderzoek

• Lymfeklieren, lever- en miltgrootte, testes, verdere lokalisaties.

 

Morfologisch onderzoek

• Histologisch onderzoek lymfklier voor diagnosestelling, inclusief immunohistochemische kleuringen en gradering onderscheid tussen een indolent (graad 1, 2 of 3A) of agressief (graad 3B) van belang is.
• Translocatieondezoek en cytogenetica alleen op indicatie.
• Beenmergbiopt (van tenminste 1,5 cm lengte) en beenmergcytologie.

 

Laboratoriumonderzoek

• Hemogram (inclusief leuco diff), bezinking, leverenzymen, LDH, Ca, P, kreatinine, totaal eiwit, albumine, eiwitspectrum, glucose, urinezuur.
• Virusserologie EBV, CMV, HIV en hepatitis B en C. HTLV1 op indicatie.

 

Beeldvorming

• X-thorax.
• Diagnostische PET / CT hals, thorax en abdomen.

Stadiumindeling volgens Ann Arbor

I        Lokalisatie in 1 lymfeklierstation.

II       Lokalisatie in 2 of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma.

III      Lokalisatie in lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma.

IV      Diffuse lokalisaties in 1 of meer extralymfatische organen met / zonder lymfeklierlokalisaties.

 

Toevoeging:

S       Is met lokalisatie in de milt.

E       Is met begrensde lokalisatie in 1 extralymfatisch orgaan.

 

N.B.: lymfatische organen zijn: lymfeklier, milt, thymus, ring van Waldeyer, Peijerse plaques.

 

Stadia worden verder geclassificeerd als:

• A

        Geen klachten.

 

• B

        Niet verklaarde vermagering (meer dan 10% binnen 6 maanden) en / of niet verklaarde koorts

        (hoger dan 38°C rectaal, langer dan 1 week bestaand) en / of nachtzweten.

Risicoclassificatie

Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)

 

Parameters

• Leeftijd ≥ 60 jaar.
• Ann Arbor stadium III of IV.
• > 4 nodale lokalisaties.
• Hb ≤ 7.5 mmol/l.
• Serum LDH > normaal.

 

Risico groep

• 0 – 1 : Laag.
• 2       : Intermediair.
• 3 – 5 : Hoog.

Therapie: algemeen

 

• Zonodig tuberculose profylaxe.
• Gebitsanering.
• Bij mannen met kinderwens: spermacryopreservatie overwegen.
• Bij vrouwen met kinderwens: eicelpreservatie of IVF met embryopreservatie bij vaste partner overwegen.
• Bij grote tumormassa’s: uraatsteenprofylaxe.
• Partiële darm decontaminatie bij mogelijk langdurige beenmerg hypoplasie.

 

Therapie FL graad 1, 2, 3A

Zie figuur

 

 

Eerste lijn

Stadium I en II

 

Stadium I en II met slechts 2 direct aansluitende klierstations aangetast:

• Regionale radiotherapie: 36 Gy.
• Bij onmogelijkheid van curatieve radiotherapie: als III en IV.

 

Stadium II met meer dan 2 direct aansluitende klierstations, stadium III en IV

 

• Indien asymptomatisch :  wait and see.

 

• Bij behandelindicatie / symptomatisch (B-symptomen, symptomatische organomegalie en bulky lymfadenopathie, beenmergdepressie) therapie starten:

 

          ° R-CVP (oraal) 8 kuren of bij contra-indicatie voor CVP: R-chloorambucil 8 kuren.

 

             (2 jaar rituximab onderhoud (à 2 mnd) na 1^e lijns therapie zoals gegeven in de

             PRIMA studie geeft bij patiënten met hoge tumor load (laesie > 7 cm of 3 laesies

             > 3 cm of splenomegalie of orgaancompressie of hoog LDH of β2-microglobuline

             of B-symptomen) geen betere overall survival, wel een betere progressievrije

             overleving (na 3 jaar FU 75% vs 58 % zonder progressie) en kan voor deze

             patiëntengroep overwogen worden indien veel waarde wordt gehecht aan PFS)¹.

 

          ° Overweeg bij hoge FLIPI (4,5) R-CHOP.

Tweede lijn

Recidief met behandelindicatie < 6 maanden

 

• Bij recidief < 6 mnd na eerste lijns behandeling, hoge FLIPI én < 65 jaar: zoek naar HLA identieke sib. Indien geen donor vroegtijdig leucafereren als merg < 20% invasie en vóór fludarabine. Overweeg zonodig eerst R-CHOP.

 

• R-bendamustine met rituximab onderhoud (2 jaar à 3 mnd). Obinutuzumab (in combinatie met bendamustine is ook geregistreerd voor deze indicatie o.b.v. de GADOLIN trial waarin O-bendamustine een betere PFS liet zien dan bendamustine monotherapie)².

 

• R-fludarabine

 

Recidief met behandelindicatie > 6 maanden

 

Binnen studieverband:

• HOVON 110: gerandomiseerde fase II studie, waarin de combinatie lenalidomide + rituximab wordt vergeleken met lenalidome + rituximab + bendamustine.

 

Buiten studieverband:

• Overweeg herhalen 1^e lijn therapie met rituximab onderhoud (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar)^3,4.
• R-F 6 kuren met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).
• R-Benda met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).

Derde lijn

• Indien langere respons > 6 maanden tot +/- 3 jaar HOVON 110 , indien > 3 jaar HOVON 110 of herhaling vorige lijn.

 

• Indien kortere respons, overweeg transplantatie.

 

          ° Indien transplantatie optie:

             – R-CHOP of R-benda gevolgd door bij voorkeur allogene stamceltransplantatie,

               indien geen donor of contra-indicaties; autologe stamceltransplantatie.

 

           ° Indien geen transplantatie optie:

              – R-bendamustine, indien nog geen bendamustine gehad.

              – Idelalisib monotherapie (ORR 57%, mediane respons duur 12,5 mnd) ⁵.

              – Zevalin monotherapie⁶.

              – Radiotherapie.

Vierde en verdere lijn

• Fase I/II studie: zie hiervoor www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/nhl.

Therapie FL graad 3B

Zoals DLBCL, zie aldaar.

Therapieschema’s

 

R-chloorambucil

chloorambucil	6 mg/m2	per os	1 dd,  dag 1 t/m 14
rituximab	375 mg/m2	intraveneus	dag 1
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 8 kuren.

 

R-CVP

cyclofosfamide	300 mg/m2	per os	dag 1 t/m 5
vincristine	1.4 mg/m2 (max. 2 mg)	intraveneus	dag 1
prednison	40 mg/m2	per os	dag 1 t/m 5
rituximab	375 mg/m2	intraveneus	dag 1
Kuur elke 21 dagen herhalen. In principe 8 kuren.

 

R-fludarabine

fludarabine	40 mg/m2	per os	dag 1 t/m 5
rituximab	375 mg/m2	intraveneus	dag 1
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren. Geef bestraalde bloedproducten en co-trimoxazol 1 dd 480 mg tot 1 jaar na laatste gift.

 

R-bendamustine

bendamustine	90 mg/m2	intraveneus	dag 1, 2
rituximab	375 mg/m2	intraveneus	dag 1
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren.

 

Rituximab – onderhoud

Gedurende 2 jaar: 375 mg/m² intraveneus na eerste lijn à 2 maanden¹, in recidief setting à 3 maanden³.

 

R-CHOP-21

cyclofosfamide	750 mg/m2	intraveneus	dag 1
adriamycine	50 mg/m2	intraveneus	dag 1
vincristine	1.4 mg/m2 (max. 2 mg)	intraveneus	dag 1
prednison	100 mg	per os	dag 1 t/m 5
rituximab	375 mg/m2	intraveneus	dag 1

 

Dosis aanpassing voor CHOP: bij leucocyten < 3,0 x 10⁹/l en / of trombocyten < 100 x 10⁹/l: stel kuur één week uit.

Dan aanpassen als volgt:

 

leucocyten x109/l	trombocyten x 109/l	cyclofosfamide %	adriamycine %
> 3.0	> 100	100	100
2.0 – 3.0	> 100	75	75
1.0 – 2.0	< 100	50	50
< 1.0		0	0

 

Zevalin

Eénmalige gift van 0.4 mCi/kg, max. 32 mCi.

Bij trombopenie (100 – 150): 0.3 mCi/kg, max. 24 mCi.

 

 

Idelalisib

Idelalisib 2 dd 150 mg per os tot aan progressie (let op colitis en pneumonitis klachten, die ook nog na enkele maanden kunnen optreden).

Responsbeoordeling en follow up

• Na elke kuur: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram.

 

• Na radiotherapie of mid-treatment oorspronkelijke lokalisaties evalueren met CT-scan.

 

• End of treatment CT-scan, overweeg PET-scan bij hoge tumor load⁷.

 

• Na afsluiten therapie elke 3 maanden: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram, LDH en alleen op indicatie verder onderzoek middels CT- en / of PET-scan. Na 2 jaar frequentie verlagen tot elke 6 maanden. Levenslang vervolg.

Referenties

 

1. Salles G, Seymour JF, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42-51.  
2. Sehn LH, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1081-1093.
3. van Oers MH, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108(10):3295-3301.
4. van Oers MH, van GM, Giurgea L et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 2010;28(17):2853-2858.
5. Gopal AK, Kahl BS, de VS et al. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370(11):1008-1018.
6. Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20(15):3262-3269.
7. Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014.