Diagnostiek
Lichamelijk onderzoek
- Lymfeklieren, lever- en miltgrootte, testes, verdere lokalisaties.
Morfologisch onderzoek
- Histologisch onderzoek lymfklier voor diagnosestelling, inclusief immunohistochemische kleuringen en gradering onderscheid tussen een indolent (graad 1, 2 of 3A) of agressief (graad 3B) van belang is.
- Translocatieondezoek en cytogenetica alleen op indicatie.
- Beenmergbiopt (van tenminste 1,5 cm lengte) en beenmergcytologie.
Laboratoriumonderzoek
- Hemogram (inclusief leuco diff), bezinking, leverenzymen, LDH, Ca, P, kreatinine, totaal eiwit, albumine, eiwitspectrum, glucose, urinezuur.
- Virusserologie EBV, CMV, HIV en hepatitis B en C. HTLV1 op indicatie.
Beeldvorming
- X-thorax.
- Diagnostische PET / CT hals, thorax en abdomen.
Stadiumindeling volgens Ann Arbor
I Lokalisatie in 1 lymfeklierstation.
II Lokalisatie in 2 of meer lymfeklierstations aan dezelfde zijde van het diafragma.
III Lokalisatie in lymfeklierstations aan beide zijden van het diafragma.
IV Diffuse lokalisaties in 1 of meer extralymfatische organen met / zonder lymfeklierlokalisaties.
Toevoeging:
S Is met lokalisatie in de milt.
E Is met begrensde lokalisatie in 1 extralymfatisch orgaan.
N.B.: lymfatische organen zijn: lymfeklier, milt, thymus, ring van Waldeyer, Peijerse plaques.
Stadia worden verder geclassificeerd als:
- A
Geen klachten.
- B
Niet verklaarde vermagering (meer dan 10% binnen 6 maanden) en / of niet verklaarde koorts
(hoger dan 38°C rectaal, langer dan 1 week bestaand) en / of nachtzweten.
Risicoclassificatie
Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
Parameters
- Leeftijd ≥ 60 jaar.
- Ann Arbor stadium III of IV.
- > 4 nodale lokalisaties.
- Hb ≤ 7.5 mmol/l.
- Serum LDH > normaal.
Risico groep
- 0 – 1 : Laag.
- 2 : Intermediair.
- 3 – 5 : Hoog.
Therapie: algemeen
- Zonodig tuberculose profylaxe.
- Gebitsanering.
- Bij mannen met kinderwens: spermacryopreservatie overwegen.
- Bij vrouwen met kinderwens: eicelpreservatie of IVF met embryopreservatie bij vaste partner overwegen.
- Bij grote tumormassa’s: uraatsteenprofylaxe.
- Partiële darm decontaminatie bij mogelijk langdurige beenmerg hypoplasie.
Therapie FL graad 1, 2, 3A
Zie figuur
Eerste lijn
Stadium I en II
Stadium I en II met slechts 2 direct aansluitende klierstations aangetast:
- Regionale radiotherapie: 36 Gy.
- Bij onmogelijkheid van curatieve radiotherapie: als III en IV.
Stadium II met meer dan 2 direct aansluitende klierstations, stadium III en IV
- Indien asymptomatisch : wait and see.
- Bij behandelindicatie / symptomatisch (B-symptomen, symptomatische organomegalie en bulky lymfadenopathie, beenmergdepressie) therapie starten:
° R-CVP (oraal) 8 kuren of bij contra-indicatie voor CVP: R-chloorambucil 8 kuren.
(2 jaar rituximab onderhoud (à 2 mnd) na 1e lijns therapie zoals gegeven in de
PRIMA studie geeft bij patiënten met hoge tumor load (laesie > 7 cm of 3 laesies
> 3 cm of splenomegalie of orgaancompressie of hoog LDH of β2-microglobuline
of B-symptomen) geen betere overall survival, wel een betere progressievrije
overleving (na 3 jaar FU 75% vs 58 % zonder progressie) en kan voor deze
patiëntengroep overwogen worden indien veel waarde wordt gehecht aan PFS)1.
° Overweeg bij hoge FLIPI (4,5) R-CHOP.
Tweede lijn
Recidief met behandelindicatie < 6 maanden
- Bij recidief < 6 mnd na eerste lijns behandeling, hoge FLIPI én < 65 jaar: zoek naar HLA identieke sib. Indien geen donor vroegtijdig leucafereren als merg < 20% invasie en vóór fludarabine. Overweeg zonodig eerst R-CHOP.
- R-bendamustine met rituximab onderhoud (2 jaar à 3 mnd). Obinutuzumab (in combinatie met bendamustine is ook geregistreerd voor deze indicatie o.b.v. de GADOLIN trial waarin O-bendamustine een betere PFS liet zien dan bendamustine monotherapie)2.
- R-fludarabine
Recidief met behandelindicatie > 6 maanden
Binnen studieverband:
- HOVON 110: gerandomiseerde fase II studie, waarin de combinatie lenalidomide + rituximab wordt vergeleken met lenalidome + rituximab + bendamustine.
Buiten studieverband:
- Overweeg herhalen 1e lijn therapie met rituximab onderhoud (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar)3,4.
- R-F 6 kuren met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).
- R-Benda met onderhoud rituximab (éénmaal per 3 maanden gedurende 2 jaar).
Derde lijn
- Indien langere respons > 6 maanden tot +/- 3 jaar HOVON 110 , indien > 3 jaar HOVON 110 of herhaling vorige lijn.
- Indien kortere respons, overweeg transplantatie.
° Indien transplantatie optie:
– R-CHOP of R-benda gevolgd door bij voorkeur allogene stamceltransplantatie,
indien geen donor of contra-indicaties; autologe stamceltransplantatie.
° Indien geen transplantatie optie:
– R-bendamustine, indien nog geen bendamustine gehad.
– Idelalisib monotherapie (ORR 57%, mediane respons duur 12,5 mnd) 5.
– Zevalin monotherapie6.
– Radiotherapie.
Vierde en verdere lijn
- Fase I/II studie: zie hiervoor www.hovon.nl/studies/studies-per-ziektebeeld/nhl.
Therapie FL graad 3B
Zoals DLBCL, zie aldaar.
Therapieschema’s
R-chloorambucil
chloorambucil | 6 mg/m2 | per os | 1 dd, dag 1 t/m 14 |
rituximab | 375 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 8 kuren. |
R-CVP
cyclofosfamide | 300 mg/m2 | per os | dag 1 t/m 5 |
vincristine |
1.4 mg/m2 (max. 2 mg) |
intraveneus | dag 1 |
prednison | 40 mg/m2 | per os | dag 1 t/m 5 |
rituximab | 375 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
Kuur elke 21 dagen herhalen. In principe 8 kuren. |
R-fludarabine
fludarabine | 40 mg/m2 | per os | dag 1 t/m 5 |
rituximab | 375 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren. Geef bestraalde bloedproducten en co-trimoxazol 1 dd 480 mg tot 1 jaar na laatste gift. |
R-bendamustine
bendamustine | 90 mg/m2 | intraveneus | dag 1, 2 |
rituximab | 375 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
Kuur elke 28 dagen herhalen. In principe 6 kuren. |
Rituximab – onderhoud
Gedurende 2 jaar: 375 mg/m2 intraveneus na eerste lijn à 2 maanden1, in recidief setting à 3 maanden3.
R-CHOP-21
cyclofosfamide | 750 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
adriamycine | 50 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
vincristine |
1.4 mg/m2 (max. 2 mg) |
intraveneus | dag 1 |
prednison | 100 mg | per os | dag 1 t/m 5 |
rituximab | 375 mg/m2 | intraveneus | dag 1 |
Dosis aanpassing voor CHOP: bij leucocyten < 3,0 x 109/l en / of trombocyten < 100 x 109/l: stel kuur één week uit.
Dan aanpassen als volgt:
leucocyten x109/l |
trombocyten x 109/l |
cyclofosfamide % |
adriamycine % |
> 3.0 | > 100 | 100 | 100 |
2.0 – 3.0 | > 100 | 75 | 75 |
1.0 – 2.0 | < 100 | 50 | 50 |
< 1.0 | 0 | 0 |
Zevalin
Eénmalige gift van 0.4 mCi/kg, max. 32 mCi.
Bij trombopenie (100 – 150): 0.3 mCi/kg, max. 24 mCi.
Idelalisib
Idelalisib 2 dd 150 mg per os tot aan progressie (let op colitis en pneumonitis klachten, die ook nog na enkele maanden kunnen optreden).
Responsbeoordeling en follow up
- Na elke kuur: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram.
- Na radiotherapie of mid-treatment oorspronkelijke lokalisaties evalueren met CT-scan.
- End of treatment CT-scan, overweeg PET-scan bij hoge tumor load7.
- Na afsluiten therapie elke 3 maanden: anamnese, lichamelijk onderzoek, hemogram, LDH en alleen op indicatie verder onderzoek middels CT- en / of PET-scan. Na 2 jaar frequentie verlagen tot elke 6 maanden. Levenslang vervolg.
Referenties
- Salles G, Seymour JF, Offner F et al. Rituximab maintenance for 2 years in patients with high tumour burden follicular lymphoma responding to rituximab plus chemotherapy (PRIMA): a phase 3, randomised controlled trial. Lancet 2011;377(9759):42-51.
- Sehn LH, Chua N, Mayer J et al. Obinutuzumab plus bendamustine versus bendamustine monotherapy in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma (GADOLIN): a randomised, controlled, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016;17(8):1081-1093.
- van Oers MH, Klasa R, Marcus RE et al. Rituximab maintenance improves clinical outcome of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin lymphoma in patients both with and without rituximab during induction: results of a prospective randomized phase 3 intergroup trial. Blood 2006;108(10):3295-3301.
- van Oers MH, van GM, Giurgea L et al. Rituximab maintenance treatment of relapsed/resistant follicular non-Hodgkin’s lymphoma: long-term outcome of the EORTC 20981 phase III randomized intergroup study. J Clin Oncol 2010;28(17):2853-2858.
- Gopal AK, Kahl BS, de VS et al. PI3Kdelta inhibition by idelalisib in patients with relapsed indolent lymphoma. N Engl J Med 2014;370(11):1008-1018.
- Witzig TE, Flinn IW, Gordon LI et al. Treatment with ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy in patients with rituximab-refractory follicular non-Hodgkin’s lymphoma. J Clin Oncol 2002;20(15):3262-3269.
- Barrington SF, Mikhaeel NG, Kostakoglu L et al. Role of Imaging in the Staging and Response Assessment of Lymphoma: Consensus of the International Conference on Malignant Lymphomas Imaging Working Group. J Clin Oncol 2014.