Inleiding

Dit is een non‐Hodgkin lymfoom, dat per definitie uitsluitend in het centrale

zenuwstelsel (hersenen, leptomeningen, ruggenmerg en oog) gelokaliseerd is. De incidentie is ca. 3

per 1.000.000 per jaar (1). Een hogere  incidentie  wordt  gezien  bij  patiënten  die  een  aangeboren  of  verworven immuundeficiëntie hebben, zoals bij HIV-infecties en patiënten die met immunosuppressiva worden behandeld (transplantaties, auto-immuunziekten). AIDS-patiënten hebben een risico van 2 – 6%. Onder invloed van highly active antiretroviral therapy (HAART) lijkt de incidentie weer af te nemen. Het risico voor transplantatiepatiënten is het grootst na hart-, long- en levertransplantatie (2 – 7%)  en  het  laagst  bij  niertransplantatie  en allogene stamceltransplantatie (1 – 2%).  Bij congenitale immunodeficiëntie is het risico 4%. In 95% van de gevallen is het PCZSL een B-cel lymfoom, meestal van het grootcellige type, met immunohistochemische expressie van B-celmarkers zoals CD20 en CD79a. Hoewel PCZSL doorgaans imponeert als een focaal of multifocaal proces wordt bij obductie vaak diffuse infiltratie van het lymfoom in de hersenen gevonden, ook in gebieden die radiologisch normaal lijken te zijn.

Klinische verschijnselen

De meest voorkomende lokalisatie van het PCZSL is de hersenen, waarbij het veelal een periventriculair of in het corpus callosum gelegen ruimte‐innemend proces betreft dat in ca. 40% van de patiënten multifocaal is. Klinische verschijnselen van het PCZSL zijn doorgaans passend bij een ruimte‐innemend proces in de hersenen en kunnen zowel tekenen van verhoogde intracraniële druk zijn als cognitieve of focale symptomen. Cognitieve‐ en gedragsstoornissen komen relatief veel voor (meer dan 50% van de patiënten). Door snelle groei van de tumor zijn symptomen doorgaans in enkele weken snel progressief. Bij 25 – 40% van de patiënten is tevens sprake van een liquor lokalisatie. Dit kan leiden tot hersenzenuwuitval of radiculaire symptomen maar is meestal asymptomatisch. Een intraoculair lymfoom wordt gevonden bij 5 ‐ 20% van de PCZSL patiënten. Dit presenteert zich klinisch met een, meestal bilaterale, chronische uveitis met wazig zien en mouches volantes, maar is asymptomatisch in de helft van de gevallen (2). Geïsoleerd intraoculair lymfoom kan maanden tot zelfs jaren voorafgaan aan symptomen van een intracerebraal lymfoom; het wordt gezien als een uiting van een PCZSL.

Neuroradiologie

Bij de ongeveer de helft van patiënten is er sprake van een unifocale tumor, bij de overige 50% is er

sprake van multifocale laesies, en soms van diffuse afwijkingen. Ongeveer de helft van de tumoren

is in een cerebrale hemisfeer gelokaliseerd, in een kwart is er een lokalisatie in de basale

ganglia. Hersenstam en cerebellaire lokalisaties zijn zeldzame lokalisaties. In een kwart van de

gevallen is er contact met het ependym, soms met een uitgesproken subependymale uitbreiding.

Op de CT-scan zijn de laesies voor contrasttoediening doorgaans isodens of iets hyperdens, met

sterke en vrij egale aankleuring na toediening van contrast. Bij MRI-onderzoek zijn de afwijkingen op T1-gewogen opnamen iso- of hypointens, met opnieuw sterke aankleuring met contrast. Op T2 opnames kunnen de afwijkingen zowel hypo-, iso- als hyperintens zijn. Bij 5 – 10% van de patiënten komen (voornamelijk) niet aankleurende laesies voor (4).

Diagnostiek en stadiëring

Diagnostisch traject bij patiënten met verdenking (primair) CZS lymfoom

 

Dag 1:

• Indien nog niet verricht; MRI cerebrum aanvragen. Eventueel beoordeling beeldvormend onderzoek van elders door neuroradioloog VUmc.
• Consult hematoloog en neurochirurg.
• Consult oogarts voor spleetlamponderzoek en eventueel biopsie (15 – 25% oculaire lokalisatie in literatuur).
• Indien veilig liquorpunctie met analyse liquor, PA, cellen en flowcytometrie (contact over afname voor flowcytometrie met consulent hematologie).
• Uitgebreid lichamelijk onderzoek op zoek naar systemische lokalisaties. CAVE ook testisonderzoek en bij mannen laagdrempelig echo testis (1 – 2% van NHL waarbij in 15% van de gevallen sprake is van een CZS bij presentatie).
• Algemeen laboratoriumonderzoek (hemogram, nierfunctie, LDH) inclusief serologie HIV, hepatitis B en hepatitis C.
• PET / CT aanvragen ter stadiëring (ervaring leert dat dit nu binnen 1 – 2 dagen kan). Biopt cerebrale / cerebellaire laesie niet uitstellen indien PET langer op zich laat wachten (slechts 4% systemische lokalisatie).

 

Dag 2:

• Eventueel liquordiagnostiek herhalen (sensitiviteit hoger bij herhaald onderzoek).

 

Dag 3:

• Indien alle diagnostiek negatief is; biopt cerebrale / cerebellaire laesie. Tijdig contact met patholoog om klinische gegevens en urgentie door te geven.
• Beenmergbiopt ter stadiëring (slechts 1 – 2% van de gevallen lokalisatie, dus hersenbiopt niet uitstellen in afwachting van uitslag beenmergbiopt). Beenmergbiopt niet noodzakelijk indien op PET geen aanwijzingen worden gevonden voor beenmergbetrokkenheid.

 

Vervolg:

• Dexamethason (20 mg 1 dd oraal / intraveneus) bij voorkeur pas starten na biopsie cerebrale / cerebellaire laesie.
• Hematoloog stelt voorlopig behandelplan op en regelt overname naar afdeling hematologie of naar een hematologische afdeling in één van de omliggende ziekenhuizen.

Risicoclassificatie 

Prognostische factoren

Leeftijd (> 60 jaar) en performance status (ECOG > 1) zijn waarschijnlijk de belangrijkste prognostische factoren, zowel voor overleving als voor late toxiciteit van behandeling. Verder zijn mogelijk verhoogd serum LDH, hoog liquor eiwit en diep gelegen processen slechte prognostische factoren (3).

Behandeling

 

Patiënten worden in principe conform HOVON 105 studie behandeld.

Alternatief; indien HD-MTX niet mogelijk is: RT hersenen inclusief basale meningen (dosering afhankelijk van conditie van patiënt).

 

HOVON 105: “Rituximab in Primary Central Nervous system Lymphoma. A randomized HOVON / ALLG intergroup study.”  Het behandelschema is geënt op het MBVP schema van de EORTC3, aangevuld met High-dose ARA-C consolidatie (5,6). Radiotherapie consolidatie voor responderende patiënten wordt achterwege gelaten bij oudere patiënten gezien de langetermijn neurotoxiciteit van radiotherapie bij patiënten > 60 jaar.

Als > 70 jaar behandeling volgens standaard arm van HOVON 105, afhankelijk van algemene conditie en comorbiditeit.

 

Referenties

 

1. van der Sanden GA, Schouten LJ, van Dijck JA et al. Primary central nervous system lymphomas: incidence and survival in the Southern and Eastern Netherlands. Cancer. 2002; 94: 1548-1556.
2. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M et al. Relevance of intraocular involvement in the management of primary central nervous system lymphomas. Ann Oncol. 2002; 13: 531-538.
3. Ferreri AJ, Blay JY, Reni M et al. Prognostic scoring system for primary CNS lymphomas: the International Extranodal Lymphoma Study Group experience. J Clin Oncol. 2003 Jan 15;21(2):266-72.
4. Scott BJ, Douglas VC, Tihan T et al. A systematic approach to the diagnosis of suspected central nervous system lymphoma. JAMA Neurol. 2013 Mar 1; 70(3): 311-319.

  5.  Poortmans PM, Kluin-Nelemans HC, Haaxma-Reiche H. High-Dose Methotrexate-Based

       Chemotherapy Followed by Consolidating Radiotherapy in Non–AIDS-Related Primary Central 

       Nervous System Lymphoma EORTC Cancer Lymphoma Group Phase II Trial. J Clin Oncol 2003;

       21:4483-4488.

  6.  AJM Ferreri, M Reni, M Foppoli, on behalf of the International Extranodal Lymphoma Study

        Group (IELSG). High-dose cytarabine plus high-dose methotrexate versus high-dose

        methotrexate alone in patients with primary CNS lymphoma: a randomised phase 2 trial.

        Lancet 2009; 374: 1512–1520.