Initieel onderzoek

Lichamelijk onderzoek

• Hart- en longstatus.
• Vastleggen lever- en miltgrootte.
• Cardiovasculair onderzoek voor risicoprofiel.

 

Laboratoriumonderzoek

• Hemogram, reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, ferritine.
• Glucose en cholesterol.
• Bij verhoogde bloedingsneiging en thrombocyten > 1000 x 10⁹/l: verricht thrombocytenaggregatieonderzoek en sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek.
• JAK-2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie, indien JAK-2 V617F mutatie negatief, onderzoek naar de JAK-2 exon12 mutatie verrichten.

Diagnostische criteria

De diagnose Polycythemia Vera kan gesteld worden indien 2 major en 1 minor of 1 major en 2 minor criteria aanwezig zijn.

 

Major criteria

• Ht ≥ 52 l/l of Hb ≥ 11.6 mmol/l bij mannen; Ht ≥ 0.48 l/l of Hb ≥ 10.3 mmol/l bij vrouwen.
• Aanwezigheid JAK2V617F of functionele gelijkende mutatie (JAK2 exon 12 mutatie).

 

Minor criteria

• Afwijkend beenmergbiopt met toegenomen celrijkdom en proliferatie van de 3 cellijnen.
• Erythropoëtine spiegel lager dan referentie waarde.
• Spontane erythroïde groei (BFU-e) in beenmerg koloniekweken.

 

Indien de diagnose Polycythemia Vera niet gesteld kan worden, uitsluiten aangeboren of verworven secundaire erythrocytose.

 

Oorzaken congenitale secundaire erythrocytose*:

• Erythropoëtine receptordefect.
• Hemoglobine variant met verhoogde zuurstof affiniteit (p50 bepaling).
• Bisfosfoglyceraatmutasedeficiëntie.
• Verstoorde regulatie van de zuurstofhomeostase door Hypoxia Inducible Factor, mutaties in von hippel-lindautumorsuppressor, Prolyhydroxylase-2 en HIF2α.

 

* overleg met R. van Wijk, UMCU voor eventuele genetische diagnostiek als verworven oorzaken

   (zie onder) zijn uitgesloten;

   mutatie in EPOR, HBA1, HAB2, HBB, BPGM, VHL, PHD2, HIF2α genen

 

Oorzaken verworven secundaire erythrocytose**:

• Centrale hypoxie.
• Lokale, renale hypoxie.
• Pathologische erythropoëtine productie.
• Exogene toediening van erythropoëtine.

 

**  verricht bloedgasanalyse, sluit renale pathologie uit, sluit maligniteit lever/nieren/hersenen uit.

Therapie, algemeen

Uraatsteenprofylaxe

Allopurinol 1 dd 300 mg, indien urinezuur verhoogd is.

 

Trombocyten aggregatieremmer

• Ascal 1 dd 100 mg.
  Geen Ascal geven indien:

• het thrombocytenaantal > 1500 x 10⁹/l gezien verhoogde kans op bloeding.
• er klinisch verhoogde bloedingsneiging is.
• von Willebrand type II is aangetoond (zie bij aanvullend onderzoek).

Therapie, specifiek

(Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier).

 

Flebotomie

Streven naar Ht < 0.45 bij mannen en < 0.42 bij vrouwen.

 

Cytoreductieve therapie

Geïndiceerd in geval van hoog risico PV (trombose in het verleden of ouder dan 60 jaar, zeker indien trombocyten > 400 x 10⁹/l ), in geval van progressieve myeloproliferatie (trombocytose, leukocytose, splenomegalie) of in geval van frequente aderlatingen.

 

• Hydroxycarbamide starten in een dosering van 1 dd 500 – 1000 mg. Dosis aanpassen op basis van hemogram en miltgrootte.
• Gepegyleerd interferon-α (voorkeurstherapie bij ernstige jeuk).
• Aanvangsdosering gepegyleerd interferon-α 2a (Pegasys®): 90 microgram/week subcutaan, gepegyleerd Interferon-α 2b (PEG-Intron®): 50 microgram/week subcutaan. Dosis aanpassen op geleide van het hemogram.

• ³²P bij ouderen met een levensverwachting < 10 jaar eventueel, cave leukemogeniciteit: ³²P 3 mCi intraveneus, zonodig na 3 maanden herhalen.
• Busulfan overwegen indien therapie-refractair / onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie én behandelindicatie én beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit). Startdosering: 2 mg per dag (cave langdurige pancytopenie).

Bij zwangerschap

• Behandeling en tromboseprofylaxe afhankelijk van risico.

 

Definitie normaal risico:

• geen hoog risico 

 

Definitie hoog risico:

• thrombose of bloeding in het verleden, ernstige complicaties tijdens voorgaande zwangerschap (≥ 3 spontane abortus binnen eerste trimester of ≥ spontane abortus in tweede of derde trimester, intrauteriene sterfte, preeclampsie 1000 x 10⁹/l, abnormale flow in de uteriene arteriën op 20/24 weken.

 

Therapieadvies bij normaal risico:

• Streef naar < 0.40 en thrombocyten < 1000 x 10⁹/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α).

• Aspirine 100 mg/dag.
• Profylactische dosering LMWH in het kraambed.

 

Therapieadvies bij hoog risico:

• Streef naar Ht < 0.40 en thrombocyten < 450 x 10⁹/l (middels aderlatingen en/of niet-gepegyleerde interferon-α).

• Aspirine 100 mg/dag.
• Profylactische dosering LMWH gedurende gehele zwangerschap en kraambed, indien reeds behandeld met orale antistollingstherapie voor de zwangerschap therapeutisch dosering LMWH. 

Referenties

1. Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 40-44.
2. Lee FS and Percy MJ. The HIF Pathway and erythrocytosis. Annu Rev Pathol 2011 (in press, doi: 10.1146/annurev-pathol-011110-130321).
3. McMullin, MF.Idiopathic erythrocytosis: a disappearing entity. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2009:3629-635.
4. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004;350:114-24.
5. Van Genderen PJ, Prins FJ, Lucas IS, van de Moesdijk D, van Vliet HH, van Strik R, Michiels JJ. Decreased half-life time of plasma von Willebrand factor collagen binding activity in essential thrombocythaemia: normalization after cytoreduction of the increased platelet count. Br J Haematol 1997;99:832-6.
6. Berk, PD, Wasserman, LR, Fruchtman, SM, Goldberg, JD. Treatment of polycythemia vera: A summary of clinical trials conducted by the Polycythemia Vera Study Group. In: Polycythemia Vera and the Myeloproliferative Disorders. Wasserman, LR, Berk, PD, Berlin, NI (Eds), WB Saunders, Philadelphia 1995.
7. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D’Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia J Clin Oncol 1990;8:556-62.
8. Fruchtman SM, Mack K, Kaplan ME, Peterson P, Berk PD, Wasserman LR. From efficacy to safety: a Polycythemia Vera Study group report on hydroxyurea in patients with polycythemia vera. Semin Hematol 1997;34:17-23.
9. Finelli C, Gugliotta L, Gamberi B, Vianelli N, Visani G, Tura S. Relief of intractable pruritus in polycythemia vera with recombinant interferon alfa. Am J Hematol 1993 43:316-8.
10. Anagrelide Study Group. Anagrelide, a therapy for thrombocythemic states: experience in 577 patients. Am J Med 1992;92:69-76.
11. Najean Y, Rain JD, Goguel A, Grange MJ, Vigneron N, Dupuy E, Mougeot-Martin M. Treatment of polycythemia. I–Using radiophosphorus with or without treatment in 483 patients over 65 years of age. Ann Med Interne (Paris). 1998;149:87-93.
12. Experience of the Polycythemia Vera Study Group with essential thrombocythemia: a final report on diagnostic criteria, survival, and leukemic transition by treatment. Murphy S, Peterson P, Iland H, Laszlo J. Semin Hematol 1997 34(1):29-39.
13. Finazzi G; Barbui T. How I treat patients with polycythemia vera. Blood, 2007;109:5104-11.
14. Expert opinion.