Noodzakelijk onderzoek

Anamnese en lichamelijk onderzoek

• Constitutionele symptomen, bloedingsneiging, aanwijzingen maligniteit, auto-immuunziektes, ontstekingen, medicatie, cardiovasculair risicoprofiel.
• Vastleggen van bloeddruk, gewicht, lever- en miltgrootte, echografisch onderzoek bij twijfel over splenomegalie.

Laboratorium onderzoek

Bloedbeeld en leukocyten differentiatie (leuco-erytroblastair bloedbeeld, traandruppelcellen), reticulocyten, kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur.

Morfologisch onderzoek

• Uitstrijk perifeer bloed.
• Beenmergaspiraat (indien mogelijk bij fibrose).
• Beenmerg biopt.

Moleculair biologisch onderzoek

JAK2 V617F mutatie, BCR-ABL1 genfusie, eventueel aanvullende moleculair-biologische diagnostiek naar CALR mutaties (indien JAK2 V617F mutatie niet aantoonbaar). Indien beide mutaties niet aantoonbaar: overweeg diagnostiek naar MPLW515L/K.

Cytogenetisch onderzoek

Verrichten bij diagnose en bij follow-up, indien er een verandering in het klinisch beeld is (toename anemie, verschijnen / toenemen aantal blasten perifeer bloed, toename splenomegalie, toename transfusie-afhankelijkheid, etc.).

Aanvullend onderzoek

Bij verhoogde bloedingsneiging én thrombocyten > 1000 x 10⁹/l: verricht thrombocytenaggregatie­onderzoek en sluit verworven von Willebrand type II uit middels bepaling van von Willebrand activiteit en antigeen en zo nodig multimeren onderzoek.

Diagnostische criteria

WHO 2008

Major criteria

• Proliferatie atypische* megakaryocyten, meestal in aanwezigheid van reticuline en/of collageenfibrose.
  Indien geen reticulinefibrose, dient er naast proliferatie van de megakaryocytaire reeks proliferatie zijn van de myeloïde reeks, vaak in combinatie met een verminderde erythrocytaire reeks.

• Afwezigheid van polycythemia vera, chronisch myeloïde leukemie (afwezigheid van translocatie (9;22) of BCR-ABL fusiegen), myelodysplasie of andere myeloïde maligniteit.

• Aanwezigheid van JAK-2 V617F of andere clonale marker (bijvoorbeeld Calreticuline of MPLW515L/K), of bij afwezigheid van een clonale marker, geen beenmergfibrose door een onderliggend inflammatoire of maligne aandoening.

Minor criteria

• Leuko-erythroblastair bloedbeeld.
• Verhoogd LDH.
• Anemie.
• Palpabele milt.

 

De diagnose wordt gesteld als alle 3 major criteria en 2 minor criteria aanwezig zijn.

 

*     aberrante kern/cytoplasma verhouding, hyperchromatisch, irregulaire nuclei en zeer dichte

       clustering.

Risicostratificering

International Working Group for Myelofibrosis research and treatment

(gevalideerd in 1054 patiënten vanuit 7 centra in de periode tussen 1980 en 2007):

• Leeftijd > 65 jaar.
• Constitutionele symptomen.
• Hb < 6.25mmol/l.
• Leucocyten > 25 x 10⁹/l.
• Blasten in het perifere bloed > 1%.

 

Risico	Factoren IWGSS	Mediane overleving (maanden)
laag	0	135
intermediair-1	1	95
intermediair-2	2	48
hoog	≥ 3	27

 

Dynamic International Prognostic Scoring System Plus (DIPSS Plus) (3)

Voor de DIPSS worden de eerste 5 parameters gebruikt. De DIPSS plus incorporeert tevens cytogenetica, trombopenie en transfusieparameters (per item 1 punt):

• Leeftijd > 65 jr.
• Constitutionele symptomen.
• Hb < 6,2 mmol/l.
• Leucocytose > 25 x 10⁹/l.
• Blasten perifeer bloed > 1% .
• Trombopenie (< 100 x10⁹/l).
• Cytogenetica: complex, +8, -7/7q-, i(17q), 5/5q-, 12p-, inv(3), or 11q23 rearrangement.
• Erytrocyten transfusie afhankelijk.

Risico indeling DIPSS plus	Risicofactoren	Mediane overleving  (maanden)
laag	0	185
intermediair-1	1	78
intermediair-2	2 – 3	35
hoog	> 4	16

Therapie, specifiek gericht op myeloproliferatie

(Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier)

 

Overleg over lopende studies

Hydroxycarbamide

Geïndiceerd in geval progressieve myeloproliferatie (thrombocytose, leucocytose, splenomegalie) of in geval van cytopenie door splenomegalie.

JAK 2 remmers

Ruxolitinib is geregistreerd en wordt vergoed voor MF patiënten met symptomatische splenomegalie en/of ziektegerelateerde symptomen. Indien alleen symptomatische splenomegalie op de voorgrond staat, kan in 1^e instantie het effect van behandeling met hydroxycarbamide afgewacht worden, bij falen kan overgegaan worden op ruxolitinib behandeling. In geval van ernstige ziektegerelateerde symptomen: 1^e keus ruxolitinib.

Startdosering afhankelijk van trombocytenaantal:

Trombocytenaantal (x109/L)	Startdosering
< 50	Geen
50 – 100	2 dd 5 mg, titreren op geleide van effect en trombocytenaantal (max 2 dd 25 mg); per week met 1 dd 5 mg ophogen
100 – 200	2 dd 15 mg, max 2 dd 25 mg
> 200	2 dd 20 mg, max 2 dd 25 mg

CAVE:

Medicatie niet abrupt staken maar de dosis in 2 weken afbouwen ter preventie van onttrekkingssyndroom.

Geneesmiddeleninteractie met sterke/matige CYP3A4 remmers of remmers van zowel CYP2C9 als CYP3A4. Voorbeelden: claritromycine, ciprofloxacin, itraconazol, ketoconazol, cimetidine, verapamil.

Interferon

In geval van vroege (celrijke) fase van MF kan behandeling met gepegyleerd interferon-α  overwogen worden t.b.v. cytoreductie. Beperkte effecten op anemie, ziekte gerelateerde klachten en miltvolume zijn beschreven. Bij forse splenomegalie (> 6 cm onder de linker ribbenboog) werd geen gunstig effect gezien.

Splenectomie

Overwegen bij anemie en/of thrombopenie en/of mechanische bezwaren. Zo mogelijk verrichten voordat de thrombocyten < 50 x 10⁹/l zijn.
Eventueel overleg over de dosering van de tromboseprofylaxe.

Allogene stamceltransplantatie

De enige behandelingsoptie met kans op curatie. Derhalve overwegen bij patiënten jonger dan 65 – 70 jaar met intermediair(-2) of hoog risico met reduced-intensity conditionering (RIC).

Miltbestraling (10,11)

Overwegen bij anemie en/of trombopenie en/of mechanische bezwaren. Gezien de hoge kans op pancytopenie moet worden gekozen voor een lage fractiedosis.

De mediane responsduur is ongeveer 6 maanden.

Gezien lage frequentie en ontbreken van eenduidige indicatie en hoge kans op pancytopenie is overleg met consulterend behandelcentrum aanbevolen.

Busulfan

Overwegen indien therapie-refractair/onacceptabele bijwerkingen van andere cytoreductieve therapie  en behandelindicatie en beperkte levensverwachting (cave leukemogeniciteit!). Startdosering busulfan: 2 mg per dag per os. (cave: langdurige cytopenie).

Melfalan (12)

 Conform het advies van busulfan kan ook overwogen worden te behandelen met melfalan. Dosering melfalan: 2,5 mg, 3x per week per os.

Overleg over klinische studies

Bij falen op ruxolitinib overleg over klinische studies met andere JAK2 inhibitoren of ruxolitinib in combinatie met een experimenteel middel.

Therapie, specifiek gericht op anemie

Erythropoëtine

Bij bestaan van een niet transfusie afhankelijke anemie met een laag serum erythropoëtine gehalte.

Androgenen

Bij bestaan van een niet-transfusieafhankelijke anemie. Danazol 600 – 800 mg/per dag. Bepaal respons na 3 – 6 maanden, bij respons 200 mg/dag onderhoudsbehandeling.

Therapie, algemeen

Ascal 100 mg, indien het thrombocytenaantal > 400 x 10⁹/l is.

Geen Ascal geven indien:

• Het thrombocytenaantal > 1500 x 10⁹/ gezien verhoogde kans op bloeding.
• Er klinisch verhoogde bloedingsneiging is.
• Von Willebrand type II is aangetoond (zie bij aanvullend onderzoek).

Referenties

Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, Thiele J, Vardiman JW (Eds): WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. IARC: Lyon 2008, 44-47.

 

Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, Passamonti F, Reilly JT, Morra E, Vannucchi AM, Mesa RA, Demory JL, Barosi G, Rumi E, Tefferi A. New prognostic scoring system for primary myelofibrosis based on a study of the International Working Group for Myelofibrosis Research and Treatment. 2009; 113(13):2895-901.

 

Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, George G, Begna K, Schwager S, Van Dyke D, Hanson C, Wu W, Pardanani A, Cervantes F, Passamonti F, Tefferi A. DIPSS-Plus: a refined Dynamic International Prognostic Scoring System (DIPSS) for primary myelofibrosis that incorporates prognostic information from karyotype, platelet count and transfusion status. J Clin Oncol 2011;29(4):392-397.

 

Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med 2004; 350(2): 114-24.

 

Harrison CN, Campbell PJ, Buck G, Wheatley K, East CL, Bareford D, Wilkins BS, van der Walt JD, Reilly JT, Grigg AP, Revell P, Woodcock BE, Green AR; United Kingdom Medical Research Council Primary Thrombocythemia 1 Study. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. N Engl J Med 2005; 353(1): 33-45.

 

Verstovsek S, Mesa RA, Gotlib J, Levy SL, Gupta V, DiPersio JF, Catalano JV, Deininger M, Miller C, Silver RT, Talpaz M, M.D. Winton EF, Harvey JH Jr, Arcasoy MO, Hexner E, Lyons RM, Paquette R, Raza A, Vaddi K, Erickson-Viitanen S, Koumenis IL, Sun W, Sandor V, and Kantarjian HM, M.D. A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:799-807.

 

Harrison C, Kiladjian JJ, Al-Ali HK, Gisslinger H, Waltzman R, Stalbovskaya V, McQuitty M, Hunter DS, Levy R, Knoops L, Cervantes F, Vannucchi AM, Barbui T, and Barosi G. JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis N Engl J Med 2012; 366:787-798.

 

8. Ianotto JC, Boyer-Perrard F, Gyan E, Laribi K, Cony-Makhoul P, Demory JL, De Renzis B, Dosquet C, Rey J, Roy L, Dupriez B, Knoops L, Legros L, Malou M, Hutin P, Ranta D, Schoenwald M, Andreoli A, Abgrall JF, and Kiladjian JJ. Efficacy and safety of pegylated-interferon α-2a in myelofibrosis: a study by the FIM and GEM French cooperative groups. Br J Haematol 2013; 162(2):783-91.

 

Mesa RA, Tefferi A. Palliative splenectomy in myelofibrosis with myeloid metaplasia. Leuk Lymphoma 2001; 42(5): 901-11.

 

Mesa RA: How I treat symptomatic splenomegaly in patients with myelofibrosis. 2009;113(22):5394-400.

 

Elliott MA, Chen MG, Silverstein MN, Tefferi A: Splenic irradiation for symptomatic splenomegaly associated with myelofibrosis with myeloid metaplasia. Br J Haematol. 1998;103(2):505-11.

 

Petti MC, Latagliata R, Spadea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F.dea T, Spadea A, Montefusco E, Aloe Spiriti MA, Avvisati G, Breccia M, Pescarmona E, Mandelli F. Br J Haematol. 2002;116(3):576-81.

 

Kerbauy DM, Gooley TA, Sale GE, Flowers ME, Doney KC, Georges GE, Greene JE, Linenberger M, Petersdorf E, Sandmaier BM, Scott BL, Sorror M, Stirewalt DL, Stewart FM, Witherspoon RP, Storb R, Appelbaum FR, Deeg HJ. Hematopoietic cell transplantation as curative therapy for idiopathic myelofibrosis, advanced polycythemia vera, and essential thrombocythemia. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(3): 355-65.

 

Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Hernández-Boluda JC, Sureda A, Torrebadell M, Montserrat E. Erythropoietin treatment of the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: results in 20 patients and review of the literature. Br J Haematol 2004; 127(4): 399-403.

 

Cervantes F, Alvarez-Larrán A, Domingo A, Arellano-Rodrigo E, Montserrat E. Efficacy and tolerability of danazol as a treatment for the anaemia of myelofibrosis with myeloid metaplasia: long-term results in 30 patients. Br J Haematol 2005;129(6):771-5.

 

Shimoda K, Shide K, Kamezaki K, Okamura T, Harada N, Kinukawa N, Ohyashiki K, Niho Y, Mizoguchi H, Omine M, Ozawa K, Haradaa M. The effect of anabolic steroids on anemia in myelofibrosis with myeloid metaplasia: retrospective analysis of 39 patients in Japan. Int J Hematol. 2007; 85(4): 338-43.

 

Mesa RA, Steensma DP, Pardanani A, Li CY, Elliott M, Kaufmann SH, Wiseman G, Gray LA, Schroeder G, Reeder T, Zeldis JB, Tefferi A. A phase 2 trial of combination low-dose thalidomide and prednisone for the treatment of myelofibrosis with myeloid metaplasia. Blood 2003; 101(7): 2534-41.

 

Abgrall JF, Guibaud I, Bastie JN, Flesch M, Rossi JF, Lacotte-Thierry L, Boyer F, Casassus P, Slama B, Berthou C, Rodon P, Leporrier M, Villemagne B, Himberlin C, Ghomari K, Larosa F, Rollot F, Dugay J, Allard C, Maigre M, Isnard F, Zerbib R, Cauvin JM; Groupe Ouest-Est Leucémies et Maladies du Sang (GOELAMS). Thalidomide versus placebo in myeloid metaplasia with myelofibrosis: a prospective, randomized, double-blind, multicenter study. 2006; 91(8): 1027-32.

 

Holle, T. de Witte, C. Mandigers, N. Schaap, R. Raymakers. Thalidomide and lenalidomide in primary myelofibrosis. Neth J Med 2010, 68(6/7): 293-98.

Expert opinion.