Acute myeloïde leukemie

Versie:
3.1
Publicatiedatum:
5 nov 2018
Auteur(s):
Gert Ossenkoppele, Arjan van de Loosdrecht, Jeroen Janssen, Marjolein Donker

Inleiding

Acute myeloïde leukemie (AML) is een heterogene ziekte die wordt gekenmerkt door (oligo) klonale maligne hematopoëse met een blokkade in de differentiatie en daardoor een excessieve toename van leukemische blasten. Het is belangrijk dat diagnostiek en behandeling van AML-patiënten in de dagelijkse praktijk zorgvuldig en gestructureerd plaatsvindt. Hieronder bespreken we de richtlijnen voor diagnostiek en behandeling. Deze kan op punten afwijken van de richtlijn door de HOVON leukemie werkgroep.

Diagnostisch traject met verdenking op acute leukemie

Bij nieuwe patiënten met een verdenking op acute leukemie dient de diagnose te worden gesteld en dient in kaart gebracht te worden wat het subtype van de leukemie is (i.e. volledig classificeren volgens WHO-2016) en daarnaast dient de risico categorie bepaald te worden volgens de risico classificatie op basis cytogenetica en moleculaire diagnostiek, zoals uitgewerkt in ELN 2017. Tevens is het van belang om te bepalen of de patiënt in staat is intensieve behandeling aan te gaan. Uiteraard wordt het definitieve behandelplan uiteindelijk samen met de patiënt gemaakt en afgestemd op diens wensen / levensvisie. Hieronder volgt een samenvatting van de aspecten die in kaart gebracht moeten worden.

Anamnese

  • Speciale aandacht voor familiair voorkomen MDS / AML; familiair voorkomen van kankerpredispositiesyndromen, beenmergfalen, pre-existente trombocytenziekten.
  • Aandacht voor medicatie, intoxicaties, eerdere behandeling met chemotherapie of radiotherapie.
  • Aandacht voor hematologische voorgeschiedenis (bijv. MDS, MPN).

Lichamelijk onderzoek

  • Speciale aandacht voor: huidafwijkingen (petechiën, hematomen, chloromen / leukemia cutis, Sweet syndroom en erythema nodosum), lymfadenopathie, splenomegalie, gingivahypertrofie, testisvergroting, koorts, mond / gebit, infectiehaarden w.o. perianale regio, hoofdpijn en neurologische uitval.
  • Performance status (WHO).
  • Fundoscopie bij verdenking op hyperviscositeit (bijv. WBC > 100).

Laboratoriumonderzoek (bloed)

  • Hb, MCV, Leukocyten (inclusief differentiatie), Trombocyten, Reticulocyten, Haptoglobine.
  • Kreatinine, Urinezuur, Natrium, Kalium, Calcium, Fosfaat, Magnesium.
  • ALAT, Bilirubine, AF, gGT.
  • CRP, Glucose.
  • PT, APTT, fibrinogeen, AT (op indicatie).
  • Bloedgroeptypering (bij nieuwe patiënten 2x).
  • HLA typering: klasse I (A / B / C) en II (DR / DQ) (op indicatie).
  • HLA typering: hoge resolutie (indicatie MUD) (op indicatie).
  • Virusserologie: HIV, HBV, HCV, CMV, EBV, HSV, VZV.
  • Overige serologie: lues, toxoplasma; overweeg bij patiënten uit endemische gebieden screening op tuberculose, strongyloïdes, schistosomiasis.
  • Bij dry trap bij beenmerg aspiratie: morfologie, immunofenotypering, cytogenetica en moleculaire diagnostiek op perifeer bloed verrichten.

Laboratoriumonderzoek (urine)

  • Op indicatie: Urinesediment.

Microbiologie

  • SDD / surveillance kweken.

Beenmergonderzoek

  • Cytologie (minimale telling: 200 leukocyten in bloeduitstrijk en 500 kernhoudende cellen in beenmerguitstrijk).
    • Bij ≥ 20% blasten is er sprake van AML.
    • Bij t(15;17), t(8;21), inv(16) of t(16;16), of de aangetoonde daarbij passende fusietranscripten, is er ook bij een lager percentage blasten sprake van AML.
  • Immunofenotypering (flowcytometrie) voor diagnostiek en LAIP voor MRD vervolg.
  • Moleculaire diagnostiek door middel van PCR of NGS (next generation sequencing); inclusief de genmutaties of genfusies voor: NPM1, CEBPA, RUNX1, FLT3-ITD, inclusief ratio, FLT3-TKD, TP53, ASXL1, BCR-ABL1, PML-RARA, CBFB-MYH11, RUNX1-RUNX1, MLL translocaties KMT2A-AFF1, IDH1,2, en eventueel EVI-1 overexpressie.
  • Cytogenetisch onderzoek.
  • Pathologie: beenmergbiopsie (crista iliaca post sup) altijd bij dry tap; (cellulariteit, mate van fibrose, op indicatie kleuring TP53, NPM1).
  • Invriezen van beenmerg en perifeer bloed ten behoeve van biobanking / studiegerelateerd onderzoek, hiervoor is een ICF / PIF (zie kwaliteitsnet).
  • Eventueel: start donorsearch.

Indien intensieve therapie wordt overwogen

  • Longfunctie: op indicatie en standaard bij leeftijd > 65 jaar.
  • Echo cor of MUGA scan op indicatie en standaard bij leeftijd > 65 jaar.
  • Op indicatie geriatrische assessment: SPPB (Short Physical Performance Battery).
  • Standaard composite comorbidity age index volgens Sorror bepalen (HCT-CI / Age composite score).

Overig

  • ECG (let op QT-verlenging).
  • X-thorax.
  • LP op indicatie (als circulerende blasten niet meer aantoonbaar zijn); met name bij extra-medullaire manifestatie en hyperleukocytose (Amerikaanse richtlijn NCCN adviseert een diagnostische LP te verrichten bij leukocyten > 40 x 109/L).
  • Consult Mondheelkunde (behalve bij edentaat) op indicatie.
  • Op indicatie, bij KNO klachten: CT-sinus en consult KNO.
  • Echogeleid PICC plaatsing, met nadien controle X-thorax. 
  • Indien van toepassing: semen cryopreservatie.
  • Op indicatie consult Gynaecoloog: fertiliteit advisering / counseling; zie richtlijn fertiliteitsbehoud bij vrouwen met kanker.

Diagnose AML

Diagnose wordt gesteld op basis van de beenmergcytologie, in combinatie met bloedbeeld, beenmerghistologie (bij dry tap), immunofenotypering en genetisch (moleculair en cytogenetisch) onderzoek. De prognose wordt sterk bepaald door chromosomale en moleculaire afwijkingen in de blasten.

 

Voor subtypering van acute myeloïde leukemie (AML) wordt de WHO-2016 classificatie gebruikt. De FAB-indeling wordt als verouderd beschouwd.

WHO-2016 classificatie

Voor de diagnose AML zijn 20% blasten in bloed of beenmerg voldoende.

 

Bij de gunstige cytogenetische afwijkingen – t(8;21), t(15;17) of inv(16) – wordt bij elk percentage blasten, ook < 20%, de diagnose AML gesteld.

 

Bij > 50% erytropoiese wordt het aantal blasten niet meer geteld binnen het ‘niet-erytroïde’ compartiment, maar binnen alle kernhoudende cellen.

 

Abnormale promyelocyten in acute promyelocyten leukemie; promonocyten in monocytoïde AML; megakaryoblasten in mekaryoblasten leukemie worden in de diagnostiek beschouwd als equivalent aan blasten.

 

De WHO classificatie 2016 omvat de volgende subgroepen:

 

AML met germline predispositie (kiemlijn predispositie)

Myeloïde neoplasie met germline predispositie zonder pre-existente ziekte of orgaan dysfunctie.

  • AML met germline CEBPA mutatie
  • Myeloïde neoplasie met germline DDX41 mutatie

Myeloïde neoplasie met germline predispositie en pre-existente afwijking van de trombocyten

  • RUNX1 mutatie
  • ANKRD26 mutatie
  • ETV6 mutatie

Myeloïde neoplasie met germline predispositie en dysfunctie van andere organen

  • GATA2 mutatie
  • Geassocieerd met syndromen van beenmergfalen
  • Geassocieerd met ziekten die veroorzaakt worden door afwijkende telomeerbiologie
  • J-CMMoL geassocieerd met neurofibromatosis, Noonan syndroom of Noonan syndroom-achtige ziekten
  • Geassocieerd met Down syndroom
  •  

AML met gedefinieerde genetische afwijkingen

(deze groep heeft altijd voorrang; relevant als er bijv. ook multilineage dysplasie is)

t(8;21)(q22;q22) [RUNX1-RUN1T1]

 t(15;17)(q22;q11-12) [PML-RARA] (acute promyelocytenleukemie)
 inv(16) of t(16;16)(p13;q22) [CBFB-MYH11]
 t(9;11) [MLLT3-KMT2A]
 t(6;9) [DEK-NUP214]
 inv(3)(q21.3q26) of t(3;3)(q21.q26) [GATA2, MECOM]
 t(1;22) [RBM15-MKL1]
 gemuteerd NPM1
 bi-allelische CEBPA mutaties.
Provisioneel: AML met BCR/ABL1 en AML met gemuteerd RUNX1

AML met dysplasie gerelateerde veranderingen

  • Dysplasie in ≥ 50% in 2 of meer cellijnen; met of zonder (bekende) voorafgaande MDS.
  • De volgende cytogenetische afwijkingen:

Complex karyotype

(≥ 3 afwijkingen)

Ongebalanceerde afwijkingen

  • −7/del(7q)
  • del(5q)/t(5q)
  • i(17q)/t(17p)
  • −13/del(13q)
  • del(11q)
  • del(12p)/t(12p)
  • idic(X)(q13)

Gebalanceerde afwijkingen

  • t(11;16)(q23.3;p13.3)
  • t(3;21)(q26.2;q22.1)
  • t(1;3)(p36.3;q21.2)
  • t(2;11)(p21;q23.3)
  • t(5;12)(q32;p13.2)
  • t(5;7)(q32;q11.2)
  • t(5;17)(q32;p13.2)
  • t(5;10)(q32;q21.2)
  • t(3;5)(q25.3;q35.1)
  •  

Therapie gerelateerde myeloïde neoplasie

  • Na eerdere alkyleerders en radiotherapie, leidt meestal tot 3q-, -5, -7, +8, +21, e.a.
  • Na eerdere epipodophyllotoxines en anthracyclines, leidend tot vnl. breekpunten in 11q23 (KMT2A), soms tot t(8;21), t(15;17) of inv(16).
  • Overige (bijv. na cisplatinum).

Overige: AML niet anders te classificeren (AML NOS)

M0 of AML met minimale differentiatie
M1 of AML zonder uitrijping
M2 of AML met uitrijping
M4 of acute myelomonocytenleukemie
M5 of acute monocytenleukemie
M6 of acute erytroïde leukemie
M7 of acute megakaryocytenleukemie
Acute basofiele leukemie
Acute panmyelose met myelofibrose

Myeloïd sarcoom.

Myeloïde proliferatie gerelateerd aan Down syndroom.

Blastaire plasmacytoide dendritische cel neoplasie.

Acute leukemie van “ambiguous lineage” 

De WHO-2016 classificatie definieert ook de subgroep acute leukemie met onduidelijke lijn van herkomst (“ambiguous lineage”). Deze groep bevat de volgende subgroepen:

 

  • Acute ongedifferentieerde leukemie.
  • Mixed-phenotype acute leukemie (MPAL) met t(9;21) (BCR/ABL1).
  • MPAL met t(v ;11q23.3) (KMT2A).
  • MPAL, B/myeloïd, NOS.
  • MPAL, T/myeloïd, NOS.
  • Provisional entity: natural killer (NK) cel lymfoblastaire leukemie / lymfoom.

 

Criteria voor kenmerken van de verschillende lijnen:

  • Myeloïde lijn: cyMPO (flowcytometrie, immunohistochemie, cytochemie); of Monocytaire differentiatie (tenminste 2 van de volgende kenmerken: niet specifiek esterase (cytochemisch), CD11c, CD14, CD64, lysozyme).
  • T-cel lijn: Sterk cyCD3 (met antistoffen gericht tegen CD3-epsilon keten); of CD3-expressie op celoppervlak.
  • B-cel lijn: Sterke CD19-expressie met tenminste nog een van de volgende merkers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, cyCD22; of CD10 of zwakke expressie van CD19 met tenminste 2 van de volgende merkers sterk tot expressie gebracht: cyCD79a, cyCD22, of CD10.

 

NB: in aanwezigheid van t(8;21), t(16;16), inv(16) of t(15;17) is er altijd sprake van AML, ook bij een MPAL fenotype.

Risicogroepen AML

Voor patiënten die in klinische studies worden behandeld, wordt de risicoclassificatie van de betreffende studie aangehouden. Bij de laatste HOVON jongere-AML studie (HOVON 132) was de classificatie dynamisch en gestuurd door MRD. Buiten studieverband geldt de ELN 2017 risicoclassificatie. Voor elke patiënt met AML, ongeacht de leeftijd, dient risicoclassificatie bij diagnose verricht te worden.

ELN 2017 Risico classificatie

Risico groep Genetische afwijking
Gunstig

t(8;21)(q22;q22.1); RUNX1-RUNX1T1*

inv(16)(p13.1q22) or t(16;16)(p13.1;q22); CBFB-MYH11

Gemuteerd NPM1 zonder FLT3-ITD of met lage allelische ratio (< 0.5) **, ***

Bi-allelisch gemuteerd CEBPA

Intermediair

Gemuteerd NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio (≥ 0.5)

Wild type NPM1 zonder FLT3ITD of met  FLT3-ITD met lage allelische ratio (< 0.5) (en zonder andere ongunstige genetische eigenschappen)

t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3-KMT2A

Cytogenetische afwijkingen niet behorend tot de groep van de gunstige of de ongunstige risicogroep

Ongunstig

t(6;9)(p23;q34.1); DEKNUP214

t(v;11q23.3); KMT2A rearranged

t(9;22)(q34.1;q11.2); BCRABL1

inv(3)(q21.3q26.2) or t(3;3)(q21.3;q26.2);GATA2,MECOM(EVI1)

-5 of del(5q); -7; -17/abn(17p)

Complex karyotype (≥ 3 afwijkingen, zonder afwijkingen uit de WHO groep “recurrent”)

Monosomal karyotype (monsomie (behalve X,Y) met 1 andere monosomie of 1 andere structurele cytogenetische afwijking (behalve CBF)

Wild type NPM1 met FLT3-ITD met hoge allelische ratio (≥ 0.5)

Gemuteerd RUNX1 (behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep)

Gemuteerd ASXL1(behalve in combinatie met afwijkingen uit de gunstige risicogroep)

Gemuteerd TP53

NB. EVI-1 overexpressie is traditioneel altijd onderdeel geweest van de HOVON risico classificatie, maar is geen onderdeel van de ELN 2017 risico classificatie.

 

* Hoewel niet benoemd in de ELN classificatie zijn er data die laten zien dat patiënten met t(8;21) en een c-kit mutatie of leukocyten > 20×109/L een slechtere prognose hebben en beschouwd zouden moeten worden als intermediair risico.

 

** Hoewel niet benoemd in de ELN classificatie hebben additionele mutaties in FLT3 en DNMT3a een ongunstige impact op de overleving bij AML patiënten met gemuteerd NPM1. Als gevaren wordt op NPM1 mutatie MRD na 2 kuren wordt dit effect opgeheven en is alleen de aanwezigheid van NPM1 mutant MRD een onafhankelijke prognostische factor.

 

*** De FTL3 ratio dient semikwantitatief bepaald te worden door de “area under the curve” (AUC) FLT3-ITD gedeeld door de AUC FLT3-wild type zoals gemeten met DNA-fragmentanalyse.

 

NB.  Sommige van deze genetische / moleculaire merkers zijn inmiddels ook aangetoond belangrijk bij het vervolgen van de ziekte in de tijd (MRD): zoals bijvoorbeeld gemuteerd NPM1, inv(16), t(8;21).

Intensieve chemotherapie in eerste lijn

Upfront studies in AML

 

*Unfit wordt gedefinieerd als patienten een HCT-CI score van > 3 hebben.

*Buiten studieverband wordt de controle arm die in de studies worden gehanteerd als

  SOC beschouwd.

*Studies die in zwart zijn afgebeeld zijn open, studies in wit afgebeeld worden binnenkort

  geopend.

Intensieve chemotherapie

Volgens de huidige inzichten (zie ook ELN 2017 aanbevelingen) geldt intensieve chemotherapie als de meest effectieve en voorkeursbehandeling van AML. Deze modaliteit geeft het hoogste percentage complete remissies en ook de beste overlevingskans. Indien mogelijk, wordt daarom intensieve remissie inductie-chemotherapie aanbevolen.

 

Aan alle patiënten wordt gevraagd te participeren in lopende studies. Buiten trialverband geldt dat de controle-arm van de lopende studie als de standaard behandeling wordt beschouwd. De behandeling is niet (meer) afhankelijk van leeftijd. Wel is de behandeling afhankelijk van de geschiktheid (lichamelijke gesteldheid) van de (oudere) patiënt voor intensieve chemotherapie (fit vs niet-fit voor intensieve chemo) en risicogroep van de AML.

Tot start nieuwe studies wordt nog behandeld volgens HOVON 132. Binnenkort starten HOVON 150 en HOVON 156.

 

Binnen de HOVON studie groep wordt gedurende de eerste kuur een continue infusie van cytarabine gegeven gedurende 7 dagen met een dag dosis van 200 mg/m2 en tijdens de tweede intensieve kuur 6 dagen 2 keer per dag een infusie van 3 uur met een dosis per keer van 1000 mg/m2. Er zijn geen aanwijzingen dat doses cytarabine hoger dan 1000 mg/m2 effectiever zijn.

 

Binnen de HOVON studie groep wordt tijdens de eerste intensieve kuur het anthracycline idarubicine in een dosering van 12 mg/m2 per dag gedurende 3 dagen gegeven. Maar daunorubicine (60 – 90 mg/m2), ook gedurende 3 dagen, is een alternatief anthracycline met vergelijkbare werkzaamheid. Bij de tweede intensieve chemokuur wordt daunorubicine in een dosering van 60 mg/m2 per dag gedurende 3 dagen gegeven. Idarubicine 12 mg/m2 gedurende 3 dagen en daunorubicine 60 – 90 mg/m2 hebben vergelijkbare anti-leukemische effectiviteit. Deze doseringen worden in het algemeen beschouwd als optimaal, en staan als zodanig ook benoemd in de ELN 2017 aanbevelingen.

 

Binnen de HOVON studie groep is nog een derde kuur gedefinieerd gebaseerd op mitoxantrone (MZ), een chemotherapeuticum verwant aan anthracyclines, dat gedurende 5 opeenvolgende dagen in een dosis van 10 mg/m2 per dag wordt gegeven. Dit wordt gecombineerd met etoposide (VP16) gedurende 5 opeenvolgende dagen in een dosis van 100 mg/m2 per dag. Deze kuur kan worden gegeven als consolidatie bij patiënten die niet in aanmerking komen voor consolidatie met allogene HCT, als alternatief voor autologe HCT.

 

Met de boven beschreven behandeling lukt het heden ten dage om bij ongeveer 90% van de patiënten (onder de 65 jaar) een complete remissie te bereiken en een 4-jaars overleving van ongeveer 44% (resultaten HOVON 102 studie). Bij patiënten in de leeftijdscategorie 66 jaar en ouder (mediaan 68 jaar), is de gemiddelde complete remissie kans lager (rond 50%) en de gemiddelde 4 jaar overleving ligt bij deze leeftijdsgroep maximaal rond de 20%.

 

Het advies is om op dag 15 – 21 van de inductie kuur een beenmerg aspiraat te verkrijgen om de respons van de ziekte op de chemotherapie te beoordelen: bij persisterende ziekte is het uitdrukkelijk advies een doorstart te maken met de tweede intensieve remissie-inductie chemotherapie-kuur.

 

NB. Patiënten > 65 jaar kunnen nog worden geïncludeerd in de HOVON 103, waarbij SOC wordt vergeleken met SOC + selixenor.  

Specifieke behandeling op basis van gemuteerd FLT3

Recent is in een grote fase III studie aangetoond dat patiënten met FLT3-ITD of FLT3TKD genmutaties een significant betere overleving hebben als de tyrosinekinaseremmer midostaurine wordt toegevoegd aan de behandeling met intensieve chemotherapie. Op basis van deze data adviseert de werkgroep midostaurine toe te voegen aan de behandeling voor de betreffende patiënten:

  • Tijdens inductie / consolidatie (intensieve chemotherapie; onafhankelijk van leeftijd):

        dag 8 – 22: 50 mg 2dd.

  • Bovendien als onderhoudsbehandeling tenminste als de patiënt geen consolidatie met een allogene HCT krijgt (dus na alleen chemotherapie of na autologe HCT): 50 mg 2 dd (gedurende 1 jaar).

Specifieke behandeling op basis van moleculaire afwijkingen / nieuwe middelen

Hoewel er nieuwe middelen gericht op specifieke genetische afwijkingen (bijv. IDH1 (AG-120; ivosidenib en BAY1436032) of IDH2 (AG-221; enasidenib) mutaties) in aankomst zijn, zijn deze buiten studieverband nog niet beschikbaar in de 1e lijn.

 

In voorbereiding in HOVON-verband zijn voor de eerste-lijns behandeling van patiënten met AML die in aanmerking komen voor intensieve therapie de volgende gerandomiseerde studies met verwachte startdatum in 2018:

  1. Bij FLT3 gemuteerde AML: Standard Of Care (SOC) + midostaurin vs SOC + gilteritinib.
  2. Bij IDH1 of IDH2 gemuteerde AML: SOC + ivosidinib of enasidinib vs SOC + placebo.
  3. Voor de resterende groep AMLs : SOC + middel X vs SOC + placebo.

 

Dit heeft belangrijke praktische consequenties daar de mutatie status van al deze patiënten zeer kort (48 – 72 uur) na het stellen van de diagnose bekend moet zijn. Dit wordt in HOVON-verband centraal geregeld (materiaal wordt hiervoor opgestuurd naar het moleculaire laboratorium van Erasmus MC).

 

Binnenkort worden nog twee middelen die al door de FDA zijn goedgekeurd naar verwachting ook door de Europese autoriteiten goed gekeurd en dan binnen een beperkt indicatie gebied ingezet kunnen worden. Dit zijn:

 

  1. Gemtuzumab ozogamicine (Mylotarg): een gehumaniseerde IgG4 antistof gericht tegen CD33 en geconjugeerd met het DNA-toxine calicheamicine, dat vooral effectief is bij core binding factor AMLs. Mylotarg kan in bijzondere gevallen worden ingezet en is een optie bij recidief ziekte.
  2. CPX-351 (Vyxeos) een liposomale toedieningsvorm van cytarabine en daunorubicine in een gefixeerde 5:1 molaire ratio. De FDA heeft dit middel goedgekeurd voor de behandeling van therapie gerelateerde AML en AML met myelodysplasie gerelateerde veranderingen op basis van een superieure overleving in een gerandomiseerd onderzoek bij deze selecte patiënten groep. Dit middel is al voor goedkeuring aan EMA aangeboden.

Transplantatie

De optimale post-remissie consolidatie is afhankelijk van het risicoprofiel van de ziekte, de respons op de behandeling en de te verwachten toxiciteit van de verschillende behandelstrategieën. Omdat met name allogene hematopoietische celtransplantatie (allo HCT) bij de grote meerderheid van de patiënten die worden behandeld met intensieve chemotherapie een integraal onderdeel is van de behandeling, is het belangrijk zo vroeg mogelijk in het diagnostiek / behandel traject te starten met het zoeken van een geschikte stamceldonor. In de tabel hieronder staan de adviezen van de leukemiewerkgroep samengevat.

 

Komende studies (2018) m.b.t. allo HCT zijn de HOVON 145 en HOVON 148, beiden gebaseerd op de HOVON 116, waarin gesuggereerd werd dat panobinostat gegeven na allo HCT overlevingsvoordeel zou kunnen bieden. HOVON 145 randomiseert panabinostat na allo HCT (fase III); HOVON 148 onderzoekt de combinatie van midostaurin en panobinostat in een “feasibility-setting” voor patiënten met een FLT3 mutatie, die opgaan voor allo HCT.

 

Het momenteel gehanteerde schema voor postremissie-behandeling voor patiënten die in aanmerking komen voor intensieve chemotherapie en die in remissie zijn na 2 – 3 intensieve chemokuren is als volgt:

Gunstig risico Intermediair risico Ongunstig risico

Volgens actieve HOVON studie (in studie of conform controle arm);

 

Post remissie:

  • Auto HCT *
  • 3e kuur
  • MZ / VP16 *
  • Allo HCT **

Idem

 

 

 

Post remissie, MRD gestuurd:

  • Auto HCT ***
  • Allo HCT

Idem

 

 

 

Post remissie:

  • Allo HCT

*  Gunstig risico, < 66 jaar: auto HCT of 3e kuur MZ / VP16 (mitoxantrone / etoposide).

 

** Als mutant NPM1 na 2 kuren nog detecteerbaar is: > 10-5 in perifeer bloed;  of > 10-4 in beenmerg: dan allo HCT.

 

*** Als intermediair risico en MRD negatief na 2 intensieve kuren (i.e. flow MRD < 0,1% en NPM1 PCR is negatief (beiden in beenmerg), is het advies niet te kiezen voor allo HCT.

 

**** Bij adverse risk AML of primair refractair wordt het FLAMSA-RIC transplantatie regime geadviseerd.

 

NB.  Autologe stamcellen worden verzameld na de 2e intensieve kuur, als de patiënten in CR waren na de eerste kuur. G-CSF (10µg/kg, sc, dd) wordt gestart als het granulocyten aantal gestegen is tot ≥ 0.5×109/L of vanaf dag 20 (afhankelijk van centrum).

 

NB. Bij alle oudere patiënten > 65 jaar, die geschikt worden geacht voor intensieve chemotherapie, moet allo HCT sterk worden overwogen als post-remissiebehandeling. Dit is gebaseerd op verschillende data die laten zien dat gunstig risico AML op oudere leeftijd niet bestaat. Oudere patiënten met gunstig risico moleculaire of cytogenetische kenmerken doen het beter dan oudere patiënten zonder deze kenmerken, maar oudere patiënten met deze “gunstige” kenmerken doen het veel slechter dan jongere patiënten met dezelfde kenmerken. Veel studies laten zien dat AML patiënten met zogenaamde gunstig risicogroep AML op oudere leeftijd een relatief slechte uitkomst hebben.

 

Om de te verwachten toxiciteit / non-relapse mortaliteit (NRM) van allo HCT in te schatten kan gebruik worden gemaakt van de geïntegreerde HCT-CI-EBMT score, gevalideerd in AML-CR1. De laag-risico groep (0 – 3 punten) heeft een 2 – jaars NRM van 8%; de intermediair-risico groep (4 – 6 punten) een 2 – jaars NRM van 17% en de hoog-risico groep (≥7 punten) een 2- jaars NRM van 38%. Hieronder volgt een overzicht van de puntenverdeling.

 

Parameter Definition Attributed score
Infection  Requiring continuation of antimicrobial treatment after allo HCT  1
Pulmonary disease  DLCO and / or FEV1 ≤ 65% or dyspnea at rest or requiring oxygen  1
Unrelated donor  Matched unrelated donor  1
Donor CMV  Donor CMV IgG serology positive  1
Hepatic disease  Liver cirrhosis, bilirubin > 1.5 ULN or AST / ALT > 2.5 ULN  1
Time interval to allo HCT  Time interval from diagnosis tot allo HCT ≥ 6 months  1
Peptic ulcer  Requiring treatment  2
Inflammatory bowel disease  Crohn disease or ulcerative colitis  2
Heart valve disease  Any valve disorders, except prolapsed mitral valve  2
Psychiatric disturbance  Depression or anxiety requiring psychiatric consultation or treatment  2
Age at allo HCT  ≥ 60 years  2
Arrhythmia  Atrial fibrillation or flutter, sick sinus syndrome or ventricular arrhythmias  2
Patient CMV  Patient CMV IgG serology positive  2
Obesity  Patients with a body mass index > 35 kg/m2  2
Rheumatologic disease  SLE, RA, polymyositis, mixed CTD or polymyalgia rheumatica  2
Renal disease  Serum creatinine > 2 mg/dl or > 177 µmol/l, on dialysis or prior renal transplantation  2

Onderhoudsbehandeling

Voor patiënten die in remissie zijn gekomen na intensieve chemotherapie, maar die niet (direct) in aanmerking komen voor een allo HCT, verlengt onderhoudsbehandeling met azacitidine (50 mg/m2 gedurende 5 dagen per 4 weken) de progressie vrije overleving (uitkomst van de HOVON 97 studie). Derhalve kan in deze situatie azacitidine onderhoud worden ingezet. 

Behandeling van zeldzame AML vormen

  • Blastair dendritische cel neoplasie: als ALL of als AML (afhankelijk van immunofenotypische opmaak), gevolgd door allogene of autologe HCT.
  • MPAL: over het algemeen wordt gestart met een behandeling met een ALL-schema (maar onderbouwing hiervoor is gering), gevolgd door allogene HCT; zonodig met TKI als BCR/ABL1 aanwezig is; bij onvoldoende respons overwegen over te schakelen naar AML-behandeling.

Psychosociale begeleiding

De diagnose AML, de behandeling, en de periode daarna kunnen gepaard gaan met milde tot ernstige psychosociale problematiek. Basale psychosociale zorg dient onderdeel te zijn van de behandeling. In overeenstemming met de Richtlijn “Detecteren behoefte psychosociale zorg”.

Niet intensieve chemotherapie in eerste lijn

Er zijn veel scoresystemen die de fysieke gesteldheid (in het Engels “fitness”) definiëren. Geen van allen zijn ideaal. Binnen HOVON is gekozen voor de HCT-CI. Patiënten die een score in dit systeem hebben van 3 of hoger (zonder leeftijd) (hetgeen een snelle mortaliteit (binnen 30 dagen) impliceert van ca. 30% bij intensieve therapie) worden als ongeschikt voor intensieve chemotherapie beschouwd. Voor patiënten die ongeschikt zijn voor intensieve chemotherapie of intensieve behandeling afwijzen, zijn er verschillende andere opties, die hieronder zijn samengevat. Het verdient de voorkeur om patiënten in studieverband te behandelen.

Gunstig risico Intermediair risico Ongunstig risico

HOVON studie voor niet – fitte patiënten (bijv. HOVON 135, HOVON 155, etc.)

of

azacitidine 75 mg/ m2 gedurende 7 opeenvolgende dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4 – 6 kuren; behandeling tot progressie

of

decitabine 20 mg/ m2 gedurende 5 opeenvolgende dagen per 28 dagen; respons beoordeling na 4 – 6 kuren; behandeling tot progressie

of

Lage dosis cytarabine 2 dd 20 mg sc, voor 10 dagen, elke 4 – 6 weken; behandeling tot progressie

of

Alleen ondersteunende behandeling (hydroxycarbamide (Hydrea® / Hydroxyurea® of 6-mercaptopurine / Purinethol®), transfusies, antibiotica)

NB. Omdat verschillende behandelstrategieën (hypomethylerende middelen, lage dosis cytarabine (2 dd 20 mg sc, gedurende kuren van 10 dagen, elke 4 – 6 weken)) in prospectief gerandomiseerde studies voordeel hebben laten zien ten opzichte van alleen ondersteunende behandeling, moet behandeling sterk worden overwogen voor alle patiënten met AML. Van deze middelen lijken alleen de hypomethylerende middelen ook effect te hebben bij patiënten met ongunstige genetische kenmerken.

 

Patiënten die met hypomethylerende behandeling in remissie komen en in een betere lichamelijke conditie zijn dan aanvankelijk gedacht of zijn gekomen gedurende de behandeling kunnen eventueel alsnog geconsolideerd worden met een allo HCT.

 

Patiënten die langdurig (succesvol) met hypomethylerende middelen worden behandeld kunnen op een gegeven moment cytopenieën ontwikkelen; dit kan het gevolg zijn van progressieve ziekte of van cytotoxische effecten van de hypomethylerende middelen. Zonder aanwijzingen voor progressie (bijv. circulerende blasten, toename beenmerg blasten) kan dosis reductie (bv azacitidine 75 mg/m2 naar 100 mg vaste dosering) resulteren in weer een periode van goede ziekte controle.  

 

Hoewel nog niet door de FDA goedgekeurd is het de verwachting dat venetoclax (een BCL2-remmer) op korte termijn zal worden goedgekeurd voor de behandeling van AML in combinatie met laag gedoseerd cytarabine of een DNA hypomethyleerder (bijv. azacitidine, decitabine).

 

Schema: Algoritme for the treatment of patients at older age with AML

Respons bepaling

De respons na behandeling wordt vastgesteld middels criteria zoals gedefinieerd door de ELN 2017 aanbevelingen, en zoals hieronder samengevat:

 Response  Definitie
CR MRD-  CR, zonder MRD (RT-qPCR of flowcytometrie)
CR  < 5% BM blasten

Geen circulerende blasten, geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte

Neutro’s ≥ 1.0 x109/L en trombo’s ≥ 100 x109/L

CRi

Voldoet aan CR criteria, behalve:

Neutro’s < 1.0 x109/L of trombo’s < 100 x109/L

Morphologic leukemia free state (MLFS)  < 5% BM blasten

Geen circulerende blasten, geen Auerse staven, geen extramedullaire ziekte

Geen recovery (maar er moeten wel 200 cellen zijn geteld, of tenminste 10% cellulariteit)

Dus: Neutro’s < 1.0 x109/L en trombo’s < 100 x109/L

 PR

 5 – 25 % BM blasten en tenminste 50% afname in % BM blasten

Neutro’s ≥ 1.0 x109/L en trombo’s ≥ 100 x109/L

MRD metingen

“Measurable (minimal) residual disease” (MRD) metingen worden binnenkort opnieuw gedefinieerd. Wordt vervolgd.

Therapie AML refractair op chemo of recidief AML

Recidief / refractaire studies AML

*Studies die in zwart zijn afgebeeld zijn open.

 

Refractaire AML: op dag 15 – 21 van de inductie-kuur wordt een beenmergaspiraat verkregen om de respons van de ziekte op de chemotherapie te beoordelen: bij persisterende ziekte is het uitdrukkelijk advies een doorstart te maken (i.e. wordt z.s.m. gestart met de 2e intensieve remissie-inductiekuur (bijv. de 2e kuur van de HOVON 132). Met deze aanpak worden excellente resultaten bereikt met hoge CR / CRi kans en lage vroege sterfte. Ook de ELN adviseert het belang van twee goed af te leveren inductiekuren. Het is hierbij goed zich te realiseren dat van het absolute percentage patiënten dat in remissie komt, ongeveer 20% deze remissie pas bereiken na 2 intensieve chemokuren. Met andere woorden een substantieel gedeelte van de patiënten bereikt de complete remissie pas na de 2e remissie-inductiekuur. Ook kan bij primair refractaire ziekte gekozen worden voor intensieve chemotherapie direct (in “aplasie”) gevolgd door een allogene hematopoietische cel transplantatie, bijvoorbeeld volgens het FLAMSA-RIC schema (met profylactische DLI). Hierbij zijn redelijke overlevingspercentages beschreven (rond de 20 – 30%).

 

Wanneer patiënten na 2 kuren refractair blijken kan uitgeweken worden naar fase 1/2 studies (indien mogelijkheid aanwezig) of kan decitabine (10 dagen) worden overwogen, met name ook omdat de laatste in een 10 daags schema opvallend effectief lijkt bij TP53 gemuteerde AML.

 

Refractaire AML wordt volgens ELN 2017 gedefinieerd als: geen CR of CRi na 2 cycli intensieve inductiebehandelingen; waarbij naast een 3+7 inductie een tweede kuur tenminste een intermediaire of hoge dosis ARA-C bevat.

 

De behandeling van recidief AML is altijd een uitdaging en wordt afgestemd op de prognose. De prognose van recidief AML is variabel en hangt af van verschillende factoren zoals: tijd in remissie; status na allo HCT; leeftijd; genetische risicogroep en de wens / levensvisie van patiënt met betrekking tot behandeling.

 

Hieronder de meest frequente scenario’s met opties:

  • Recidief ontstaan na een voorafgaande langdurige remissie (> 1 jaar) zonder allo HCT: streven naar CR gevolgd door allo HCT:
    • Geschikt voor intensieve chemotherapie en genetisch profiel gunstig / intermediair: re-inductie middels intensieve chemotherapie. Eventueel decitabine of azacitidine. Indien remissie bereikt allo HCT.
    • Geschikt voor intensieve chemotherapie en genetisch profiel ongunstig: afzien van behandeling of re-inductie middels intensieve chemotherapie of lopende fase 1 / 2 studie of decitabine of azacitidine; indien in remissie allo HCT.
    • Ongeschikt voor intensieve chemotherapie: afzien van behandeling of eventueel, indien mogelijk, palliatieve behandeling middels lopende fase 1 / 2 studie, decitabine of azacitidine.

 

  • In geval het recidief ontstaat na een voorgaande remissie met een korte remissieduur (< 1 jaar) zonder allo HCT:
    • Geschikt voor intensieve chemotherapie en genetisch profiel gunstig / intermediair: re-inductie middels hoge dosis cytarabine of re-inductie middels lopende fase 1 / 2 studie (indien beschikbaar) of decitabine of azacitidine; in remissie allo HCT.
    • Geschikt voor intensieve chemotherapie en genetisch profiel ongunstig: afzien van behandeling of re-inductie middels intensieve chemotherapie of lopende fase 1 / 2 studie (indien beschikbaar), decitabine of azacitidine; indien in remissie allo HCT.
    • Ongeschikt voor intensieve chemotherapie: afzien van behandeling of palliatieve behandeling middels lopende fase 1 / 2 studie (indien de mogelijkheid aanwezig is), decitabine of azacitidine.

 

  • Recidief na allogene HCT: De meeste recidieven na allo HCT treden binnen 1 jaar op, en de helft van de recidieven binnen 3 maanden. Deze patiënten kunnen worden behandeld:
    • Middels lopende fase 1/ 2 studies (indien de mogelijkheid aanwezig is), of
    • Decitabine of azacitidine.
    • Immuuntherapie (DLI).

 

Er zijn geen algemeen aanvaarde standaardvoorschriften voor de behandeling van primair refractair AML of recidief AML. Veel gebruikte intensieve chemokuren (“salvage regimens”, volgens ELN 2017) zijn:

 

  • FLAMSA-RIC: Dag -12 tot -9: fludarabine 4 x 30 mg/m2 dd, cytarabine 4 x 2 g/m2 dd en amsacrine 4 x 100 mg/m2 dd; 4 dagen later gevolgd door RIC (dag -5: 4 Gy total body TBI; dag -4 en -3: cyclophosphamide 40 mg/kg dd bij verwante donoren en 60 mg/kg dd bij onverwante donoren; dag -4, -3, -2 ATG 10 mg/kg dd voor verwante donoren en 20 mg/kg dd voor onverwante donoren.

 

  • IDAC: cytarabine 2 dd 1000-1500 mg/m2, in 3 uur inlopen, gedurende 3 dagen (> 60 jaar) of gedurende 6 dagen (< 60 jaar); met of zonder daunorubicine 45 – 60 mg/m2, d 1-3; of idarubicine 8 – 10 mg/m2, d 3-5; of mitoxantrone 8 – 10 mg/m2, d 1-3.

 

  • MEC: mitoxantrone 8 mg/m2, d1-5; etoposide 100 mg/m2, d1-5; cytarabine 1000 mg/m2, in 6 uur inlopen, d 1-5.

 

  • FLAG-IDA: fludarabine 30 mg/m2, d2-6; cytarabine 1500 – 2000 mg/m2, in 3 uur inlopen, d 2-6 (start 4 uur nadat fludarabine is ingelopen); idarubicine 10 mg/m2, d 2-4; G-CSF 5 µg/kg, sc, d1-5.

 

  • Hoge dosis cytarabine: 2 dd 3000 mg/m2, in 3 uur inlopen, gedurende 6 dagen.

 

  • HAM kuur: cytarabine 2 dd 3000 mg/m2, in 3 uur inlopen, gedurende 5 dagen; dag 3, 4 en 5 daaraan toegevoegd mitoxantrone 12 mg/m2 per dag.

 

  • De IDH-2 remmer Enasidenib is door de FDA goedgekeurd voor de behandeling van “recidief en refractaire” AML met IDH2 mutaties en dat zal naar verwachting ook spoedig het geval zijn voor Ivosidenib voor AML met IDH1 genmutaties. Ook EMA zal naar verwachting snel goedkeuring verlenen voor dit indicatiegebied.

 

  • Daarnaast kan eventueel deelname aan een lopende fase I of fase II studie van een nieuw geneesmiddel worden overwogen, mits deze optie actueel beschikbaar is (zie website HOVON voor alle open fase I / II studies in Nederland).

 

Korte samenvatting inclusie criteria AML studies

 

Upfront fit

Studie

Leeftijd

Specifieke target

Cohort studie

Allo HCT uitgesloten

Specifieke

details

H103

> 65 jaar

nee

nee

nee

R fase 2

H145

 

 

nee

nee

R fase 2

H148

 

FLT3m

nee

nee

feasibility

AG120-221-C

 

IDH1m, IDH2m

ja

nee

fase 1B

H150

> 18

IDH1m, IDH2m

nee

nee

R fase 3

H 156

> 18

FLT3m

nee

nee

R fase 3

DC sign

 

MRD pos

nee

ja

Fase 2

Upfront Unfit

Studie

leeftijd

Specifieke target

Cohort studie

Allo HCT uitgesloten

Specifieke

details

H135

Unfit HCT-CI > 3

nee

nee

nee

R fase 2

H155

Unfit HCT-CI > 3

nee

nee

nee

R fase 2

H?E-selectine

Unfit HCT-CI > 3

nee

nee

nee

R fase 2

AG-221-AML-005

> 18 no candidate for IC

IDH2m

nee

nee

R fase 3

LVEF > 40%

Hydrea allowed

AG120-C-009

> 18 no candidate for IC

IDH1m

nee

nee

R fase 3

LVEF > 40%

Hydrea allowed

Fase 1 / 2

Studie

leeftijd

Specifieke target

Cohort studie

AlloSCT uitgesloten

Specifieke

details

ATRA-FLAG (ATRA-AML-EVI-1)

> 18 R/R

EVI-1 pos

nee

nee

Fase 2

MCLA-117

> 18 R/R

unfit > 65 jr met < 3 lijnen Tx

CLEC12A

ja

Nee indien > 3mnd geleden

Fase 1

CLEC12A > 20%

AMG330

>18

Anti CD33

ja

Nee indien > 3mnd geleden

Fase1

CLGH447x2102

> 18 R/R

no > 2 lines of Tx

high risk MDS

nee

ja

nee

Fase 1B

blasts  < 50

Hydrea stop 2 dagen voor start

CPDR001x2102

> 18 R/R > 1line of Tx

no candidate for IC

high risk MDS

nee

ja

 

Fase 1B

QTcF  > 470msec

No chronic corticosteroid TX

Hydrea stop 2 dagen voor start

Speciale situaties

Hyperleukocytose

Wanneer de waarde van het aantal leukocyten > 100 x 109/L is er per definitie sprake van een hyperleukocytose. De 3 belangrijkste klinische manifestaties van hyperleukocytose zijn: leukostase, diffuse intravasale stolling (DIS) en tumorlysissyndroom. Leukostase geeft met name symptomen van CNS, ogen en longen, maar in theorie kunnen alle organen gevolgen ondervinden van leukostase. Leukostase kan ook optreden bij leukocyten < 100×109/L, met name bij (myelo)monocytaire AML. Fundoscopie is het belangrijkste onderzoek om leukostase (als gevolg van hyperleukocytose) aan te tonen. Belangrijke afwijkingen die gezien kunnen worden: papiloedeem, gedilateerde vaten en retinabloedingen. Laboratoriumfenomenen die kunnen optreden bij hyperleukocytose zijn pseudohypoxemie (“leucocyte larceny syndrome” = consumptie O2 in vitro) en pseudohyperkaliëmie.

 

Behandeling hyperleukocytose

  • Asymptomatisch: direct starten met intensieve chemotherapie of hydroxycarbamide teneinde snelle cytoreductie te bewerkstelligen.
  •  
  • Symptomatisch: direct starten met intensieve chemotherapie of hydroxycarbamide. Als er geen contra-indicatie is voor leukaferese kan dit overwogen worden, alhoewel niet is aangetoond dat hierdoor de “vroege sterfte” wordt verminderd.

        NB. Leukaferese mag niet worden toegepast bij patiënten met APL en andere patiënten met

        ernstige diffuse intravasale stolling.

  • Tevens moeten maatregelen i.v.m. tumorlysissyndroom (TLS) (volgens lokale richtlijnen) worden genomen.
  • 2 dd 10 mg dexamethason gedurende 3 dagen kan overwogen worden.

 

Transfusie bij hyperleukocytose

  • RBC: transfusie van RBC is gecontra-indiceerd bij hyperleukocytose i.v.m. risico op toename viscositeit. Indien RBC transfusie beslist nodig lijkt, kunnen RBC langzaam worden toegediend (4 uur infusietijd per RBC) na leukaferese.
  •  
  • TC: in de beginfase trombocyten > 30×109/L houden i.v.m. verhoogde kans op bloedingen door endotheelschade bij hyperleukocytose.

 

CNS betrokkenheid bij hyperleukocyose

  • Verder is het advies om een LP te verrichten om te onderzoeken of er CNS betrokkenheid is van de AML, maar dit kan pas op een later tijdstip geschieden als er geen circulerende leukemische blasten in het bloeduitstrijkje worden gezien. De Amerikaanse richtlijn NCCN adviseert een diagnostische LP te verrichten bij leukocyten > 40 x 109/L.

Neurotoxiciteit bij (hoge dosis) cytarabine

Neurologische toxiciteit van cytarabine betreft ataxie, nystagmus en dysarthrie. Tekenen van cerebellaire dysfunctie kunnen optreden tussen dag 3 en 8 na start behandeling en verdwijnen meestal weer (maar niet altijd!!) in 3 – 10 dagen. Bij elke verdenking op neurotoxiciteit moet cytarabine onmiddellijk worden gestopt. Gegevens over het herstarten van hoge dosis (d.w.z. 2000 mg/m2 of meer) cytarabine zijn schaars, maar in de praktijk wordt cytarabine in hoge dosering niet hervat bij eerdere cerebellaire toxiciteit.

 

Belangrijkste risicofactoren voor deze “cerebellitis” zijn oudere leeftijd en cumulatieve dosis cytarabine, maar cerebellitis kan ook al bij de eerste gift optreden. Het is bovendien belangrijk, met name bij oudere patiënten, de (hoge) totale dosis cytarabine aan te passen bij nierfunctiestoornissen. Over het algemeen wordt veilig geacht (per kuur): < 55 jaar: 36 g/m2; 55 – 70 jaar: 18 g/m2; > 70 jaar 9 g/m2.

 

NB.  Cytarabinedosis dient ook te worden aangepast bij leverenzymafwijkingen (cytarabine wordt voornamelijk gemetaboliseerd in de lever); een geadviseerde aanpassing is 50% dosis als bilirubine of ALAT : 2 – 2.5 x ULN.

CNS lokalisatie

Het percentage patiënten met CNS betrokkenheid bij AML is relatief laag (≈1%; zie Ganzel et al. JCO). Bij focale neurologische klachten (bijv. n. submentalis uitval; ‘numb chin’), bij extramedullaire ziekte (chloroom / myeloïd sarcoom) en hyperleukocytose is het advies aanvullende diagnostiek te verrichten naar CNS betrokkenheid. De Amerikaanse richtlijn NCCN adviseert een diagnostische LP te verrichten bij leukocyten > 40 x 109/L.

Bij blastaire dendritische cel neoplasie is een hogere incidentie van CNS betrokkenheid gerapporteerd en is het advies een diagnostische LP te verrichten.

In principe kan worden volstaan met een LP ter verkrijging van liquor voor aanvullende diagnostiek (cytomorfologie en flowcytometrie), nadat de circulerende blasten zijn geklaard, met achterlating van MTX of cytarabine. Op geleide van bevindingen bij deze diagnostische LP wordt vervolg beleid bepaald:

  1. Indien er geen aanwijzingen blijken voor liquor betrokkenheid (geen blasten in de liquor) wordt een afwachtend beleid gevolgd.
  2. Indien wel aanwijzingen worden gevonden voor liquorbetrokkenheid: behandelen i.e. 2 keer per week behandelen totdat liquor “schoon” is, daarna 4 x wekelijks, 2 x 2-wekelijks en 4 x maandelijks MTX (10 – 15 mg; afhankelijk leeftijd) of cytarabine (100 mg) (eventueel met steroïden) via LP toedienen, waarbij sommige centra tot een jaar maandelijks intrathecaal behandelen).

Acute promyelocyten leukemie

Ongeveer 5 – 8% van alle AMLs betreft een Acute promyelocyten leukemie (APL). Het is belangrijk deze specifieke vorm van AML goed te herkennen i.v.m. haar specifieke behandeling (ATRA gebaseerd) en haar uitstekende prognose als de eerste weken met stollingscomplicaties (bloedingen, trombose) worden overleefd. Bij de geringste verdenking op APL (o.b.v. morfologie blasten (“takkenbossen”) (cave variant: agranulair of fijne stofachtige rode granula, sterk gelobde kern) of o.b.v. bloedingen of o.b.v. DIS: terstond zonder enig uitstel ATRA geven (45 mg/m2 per dag (< 20 jaar: 20 mg/m2) verdeeld over 2 giften per dag, afronden op 10 mg (bij volwassenen in de praktijk 40 of 50 mg z.s.m. per os geven (dus op de eerste hulp!)). Patiënten met APL moeten verwezen worden naar tertiair centrum.

 

De behandeling van APL is sterk verbeterd door combinatiebehandeling van chemotherapie en ATRA. Sinds de combinatie Arsenicumtrioxide (ATO) / ATRA in een prospectief gerandomiseerde studie superieur is gebleken bij laag en intermediair risico APL is dit de standaard behandeling voor deze risicogroepen. De waarde van ATO / ATRA (met zeer beperkt idarubicine) in vergelijking met chemo / ATRA bij hoog risico APL wordt in Nederland onderzocht in de HOVON 138 studie (APOLLO trial). Buiten studieverband is de controle arm van de APOLLO studie de standaardbehandeling.

Behandeling APL: 1e en 2e lijn

Laag risico

(WBC ≤ 10 x 109/L en trombocyten > 40 x 109/L)

en

Intermediair risico

(WBC ≤ 10 x 109/L en trombocyten ≤ 40 x 109/L)

Hoog risico

 

WBC > 10 x 109/L

 ATRA / ATO:

  • Inductie: ATO 0,15 mg/kg/dag + ATRA 45 mg/m2/dag (tot CR *) (bij leukocytose (> 10×109/L) moet hydroxycarbamide worden toegevoegd **)
  • Consolidatie: 4 blokken van ATO 0,15 mg/kg/dag; 5 dagen per week; gedurende 4 weken (dus week 1-4; 8-12; 16-20; 24-28 + 7 blokken van ATRA 45 mg/m2/dag gedurende 15 dagen elke 2 weken (dus week 1-2; 4-6; 8-10; 12-14; 16-18; 20-22; 24-26) ***
  • Geen onderhoudsbehandeling
  •  Apollo studie (ATRA + chemo vs ATRA + ATO + 2 doses idarubicine)
  •  Buiten studieverband, controle-arm van de studie ****

* Eerste evaluatie beenmergaspiraat wordt verricht op dag 28 van de inductiekuur. Indien nog geen morfologische complete remissie is bereikt dan wordt wekelijks een beenmergaspiraat herhaald tot bereiken CR (remissie wordt altijd bereikt). Bij remissie (< 5% myeloblasten en geen abnormale promyelocyten) staak ATO / ATRA. Bevestig remissie na hematologisch herstel (N > 1 en Tr > 100).

 

** Bij leukocytose: als leukocyten tussen 10 – 50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide toevoegen; als leukocyten tussen > 50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide toevoegen. Hydroxycarbamide moet worden gestopt als leukocyten < 10 x109/L.

 

*** Zie schema (afkomstig Lo-Coco et al. NEJM 2013):

**** Zie schema HOVON 138 (Apollo trial)

 

  • Voor kinderen/patiënten < 20 jaar wordt de ATRA-dosering verlaagd naar 20 mg/m2.
  • Dexamethason (2 dd 5 mg; dag 1-15) wordt profylactisch gegeven bij een leukocyten aantal > 5 x 109/L ter voorkoming van het ATRA-syndroom (zie onderstaande); alternatief is 0.5 mg/kg prednisolon gedurende 3 weken.
  • Follow-up parameters: De complete remissie wordt bepaald met een PCR op PML-RARA, het transcript van het fusie-gen. Deze PCR heeft een gevoeligheid van 10-4 – 10-5 en dient op het beenmerg negatief te zijn na het afsluiten van de inductie- en consolidatiebehandeling (dus voor het starten van de onderhoudsfase). Een blijvend positieve PCR voor PML-RARA impliceert dat de leukemie niet in een remissie is gekomen en vereist aanvullende behandeling. Een allogene HCT kan dan worden overwogen. Verder moet de PCR (bijv. 3-maandelijks) (om PML-RARA te detecteren) herhaald worden na behandeling van de high-risk APL groep gedurende de eerste 2 jaar na behandeling, dit geldt niet voor laag / intermediair risico.
  • Voor responsbeoordeling is het belangrijk zich te realiseren dat het uitrijpen van de blasten soms tot wel 50 dagen na start behandeling kan duren (en ziekte dus nog detecteerbaar is). De vaststelling van PCR negativiteit moet dus niet te vroeg geschieden.
  • Ongunstige ziektekenmerken zijn: secundaire chromosomale afwijkingen, FLT3 mutaties, CD56 expressie en de BCR3 PML-RARA isoform, maar deze kenmerken beïnvloeden de risicoclassificatie niet. Deze wordt slechts bepaald door het aantal leukocyten en trombocyten. De impact van deze ongunstige ziektekenmerken op overleving als patiënten worden behandeld met ATO / ATRA schema’s is onduidelijk. Van FLT3-ITD is aangetoond dat die geen betekenis meer heeft als patiënten worden behandeld met ATO / ATRA.
  • CNS-behandeling kan worden overwogen bij patiënten waarbij initieel sprake is geweest van CNS bloedingen. De ATO spiegel in de liquor bedraagt ongeveer 15% van de spiegel in bloed. ATO geeft QT-verlenging: advies tijdelijk staken bij QT > 500 ms; zie hieronder voor aandachtspunten bij ATO behandeling. 

Recidief APL

De kans op een recidief APL bedraagt 5 – 10% bij laagrisicopatiënten en 10 – 20% bij hoogrisicopatiënten binnen 3 jaar na behandeling met ATRA / idarubicine / ARA-C. Dit recidiefpercentage ligt lager na ATRA / ATO behandeling. Re-inductietherapie middels arsenicumtrioxide (ATO) / ATRA leidt tot een remissie bij 85 – 90% van de patiënten. Er wordt in het algemeen verondersteld dat aansluitend aan tweede complete remissie (CR2) nog een aanvullende behandeling noodzakelijk is. Het type van behandeling wordt mede bepaald door de remissie-status na re-inductie. Bij een negatieve kwantitatieve PCR voor t(15;17) is een autologe stamceltransplantatie (conditionering Bu / Cy) de eerste keuze. Bij een aanhoudend positieve PCR voor t (15;17) na inductiebehandeling dient een allogene stamceltransplantatie overwogen te worden. Patiënten met een recidief APL hebben een hogere kans op CNS-betrokkenheid. Daarom is het aan te bevelen liquor-analyse te verrichten met achterlaten van cytarabine, als de stollingstatus hersteld is, en vervolgens profylactisch of therapeutisch het CNS te behandelen.

Aandachtspunten APL-behandeling

APL-differentiatiesyndroom (A-DS)

Als een patiënt met APL die wordt behandeld met ATRA of ATO koorts, longinfiltraten, pleuravocht of pericard vocht ontwikkelt, dient men ervan uit te gaan (en zo te handelen) dat er sprake is van een A-DS (ondanks de differentiaaldiagnose: pneumonie, decompensatie) en dient gestart te worden met steroïden (dexamethason 2 dd 10 mg). Stijging van leukocyten bij ATRA / ATO combinatietherapie is op zich geen teken van A-DS, maar het optreden van een deel van deze symptomen (dus niet het complete scala van mogelijke symptomen) kan al wijzen op een A-DS. In principe dient de ATRA en / of ATO gecontinueerd te worden, tenzij de patiënt dusdanig ziek is dat hij / zij naar IC moet of als patiënt al 2 weken is behandeld met ATRA en / of ATO. Bij oplopend aantal leukocyten moet hydroxycarbamide worden toegevoegd (als leukocyten tussen 10 – 50 x109/L dan 4 dd 500 mg hydroxycarbamide; als leukocyten tussen > 50 x109/L dan 4 dd 1000 mg hydroxycarbamide). Bij herstel van klachten kunnen de steroïden worden gestaakt en kan ATRA / ATO weer herstart worden (in 50% dosis, in een week op te bouwen tot 100% dosis).

 

NB. De aanwezigheid van meer dan 4 van de volgende kenmerken wordt beschouwd als ernstige A-DS: (onverklaarde) koorts, kortademigheid, pleura en / of pericardvocht, longinfiltraten, nierfalen, hypotensie en onverklaarde gewichtstoename meer dan 5 kg. Patiënten met 2 of 3 kenmerken worden geclassificeerd als matige A-DS (volgens Montesinos et al.).

Bloedingen of trombose bij APL

  • Stollingsafwijkingen (trombose, embolie, bloedingen) vormen de belangrijkste doodsoorzaak van APL en zijn dus de belangrijkste risico’s waarmee tijdens de behandeling in de eerste weken rekening mee moet worden gehouden.
  • De kans op symptomatische trombose bij APL (bij / rond diagnose) is ongeveer 5% en de kans op (fatale) bloedingen is ongeveer 5 – 10%.
  • Daarom is het advies bij verdenking APL zo snel mogelijk te starten met ATRA (dus zonder te wachten op bevestiging van de diagnose!).
  • Verder is het advies de eerste 10 dagen het aantal trombocyten boven de 30 x 109/L en het Hb boven 5,5 mmol/L te houden.
  • Bij patiënten met een hoog risico op bloeding (> 70 jaar, leukocyten > 10 x 109/L, creat > 140 umol/L) dienen de trombocyten boven 50 x109/L gehouden te worden.
  • Heparine en tranexaminezuur worden niet aanbevolen als profylaxe.
  • Het advies van experts is “liberaal” FFP, plasma of cryoprecipitaat toe te dienen om het fibrinogeen boven 1 – 1,5 g/L te houden.
  • Gezien bloedingsrisico geen CVC plaatsen en geen leukaferese.

Pseudotumor cerebri

Een (zeldzame) bijwerking van ATRA is het veroorzaken van ernstige hoofdpijn als gevolg van verhoogde intracerebrale liquordruk (pseudotumor cerebri). Met name jonge patiënten zijn hiervoor gevoelig. Als de diagnose is gesteld (LP met vaststelling hoge liquor druk) dient ATRA te worden gestaakt en dexamethason (2 dd 5 mg) te worden gegeven. Ook hierbij kan ATRA weer hervat worden, eventueel gecombineerd met (profylactisch) dexamethason (2 dd 5 mg) na verbetering van de kliniek maar in lagere dosering. Dit is de reden dat jongere patiënten een lagere dosering ATRA krijgen.

Bijwerkingen ATO

De belangrijkste bijwerkingen van ATO worden hieronder besproken:

  • QT-verlenging. Er is veel discussie over de optimale manier om QTc te bepalen. Er zijn gegevens die suggereren om bij ATO behandeling te varen op QT tijd en deze onder de 500 ms te houden. In de ATRA / ATO NEJM studie werd het QTc interval berekend volgens de Framingham formule (QTc = QT + 0.154*(1000-RR)). Een interval van > 450 ms voor mannen en > 460 ms voor vrouwen werd beschouwd als verlengd. Bij QTc boven deze waarden werd de toediening van ATO en ook andere medicatie met invloed op QTc onderbroken en elektrolyten werden gecorrigeerd (indien nodig). Bij normalisatie van QTc werd ATO hervat in dosering van 0,075 mg/kg (50%) . Als in de eerste week dan geen verdere verlenging optrad werd de ATO stapsgewijs opgehoogd naar 0,11 mg/kg. Als dit dosisniveau ook gedurende een week geen QTc verlenging gaf, werd de dosering ATO verder opgehoogd tot de volledige dosis. Derhalve is het uitdrukkelijk advies om het ECG minimaal 1x per week te verrichten en in geval van tekenen van QT verlenging 2-3 x per week. Aandacht voor normale waarden van elektrolyten.
  • Hepatotoxiciteit. Bij graad 3 – 4 CTCAE hepatotoxiciteit (bilirubine en / of ASAT en / of AF > 5 x ULN) is het advies om tijdelijk ATRA en / of ATO te staken. ATRA en / of ATO kunnen herstart worden in 50% dosering als de leverwaarden zijn gedaald naar < 4 x ULN. Als dit gedurende een week goed gaat, de dosering ATRA en / of ATO hervatten op 100%. Bij terugkeer van hepatotoxiciteit de middelen blijvend stoppen.