Diagnostiek en stadiëring
Voor het stellen van de diagnose CLL zijn de volgende criteria vereist:
- Morfologie passend (monotoon beeld van kleine lymfocyten en/of in perifeer bloed Gumprechtse schollen).
- Immunofenotypering perifeer bloed passend bij CLL: CD19+/zwak tot normaal CD5+/zwak tot normaal CD20+/zwak SmIgL+/CD23+
(typisch maar niet vereist voor diagnose: zwak tot negatief CD79b/negatief CD79a/CD43+/CD200+/ FMC7-). - > 5 x 109/l circulerende monoklonale B cellen (anders is sprake van MBL).
Geadviseerd wordt bij diagnose het volgende onderzoek te verrichten:
Lichamelijk onderzoek
- Vastleggen lymfekliervergroting, lever- en miltgrootte.
Onderzoek perifeer bloed
- Hemogram (met reticulocyten), kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, totaal eiwit en
eiwitspectrum, haptoglobine.
- Bloedstrijkjes gekleurd volgens May Grünwald Giemsa.
- Urine analyse op eiwit, glucose, sediment.
- Onderzoek van immuunglobulinen.
- Directe Coombs.
- Hepatitis B en C serologie voor start behandeling.
- Immunofenotypisch onderzoek (zie boven).
- Cytogenetisch onderzoek voor start behandeling: FISH (del17p; del11q; trisomie 12, del13q).
- Mutatiestatus alleen in studieverband.
Beenmergbiopt
- Alleen bij cytopenieën of ter uitsluiting van andere diagnose.
Aanvullend onderzoek
- X-thorax en ECG.
- PET- CT-scans op indicatie/in studieverband.
Classificatie
Klinische classificatie B- CLL volgens Rai1 en Binet 2
Rai |
0 lymfocytose |
I lymfadenopathie |
II spleno- en /of hepatomegalie |
III anemie < 6.9 mmol/l * |
IV trombocytopenie < 100×109/l * |
* Indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt door autoantistoffen.
Binet |
A ≤ 2 stations aangedaan |
B ≥ 3 stations aangedaan |
C anemie < 6.2 mmol/l * of trombocytopenie < 100×109/l * |
* Indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt door autoantistoffen.
Indicatie voor starten therapie
Behandeling (buiten studieverband) wordt gestart bij patiënten met Rai III/IV of Binet C.
Bij patiënten met Rai I/II of Binet B wordt gestart met behandeling, indien er sprake is van actieve ziekte (zie hieronder).
Bij patiënten met Rai O en Binet A wordt een wait and see beleid geadviseerd.
Criteria IWCLL/NCI voor actieve CLL3
Minstens één van de volgende 6 criteria dient aanwezig te zijn:
- Minstens 1 van de volgende ziekte gerelateerde symptomen:
- Gewichtsverlies ≥ 10% in voorafgaande 6 maanden.
- Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2).
- Koorts ≥ 38,6° C gedurende ≥ 2 weken, in afwezigheid van infecties.
- Nachtzweten zonder infecties.
- Toenemend beenmerg falen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of thrombocytopenie.
- Auto-immuun anemie en/of thrombocytopenie, die slecht reageert op behandeling met steroïden.
- Massale (> 6 cm onder linker ribbeboog) of progressieve splenomegalie.
- Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie.
- Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.
Behandeling
Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier.
Algemeen
De keuze van eerstelijns behandeling van CLL patiënten is afhankelijk van leeftijd en performance status. Bij tweedelijns therapie is ook van belang hoe de toxiciteit en hoe lang de respons op eerstelijns therapie is geweest.
Over het algemeen worden 3 therapie groepen gedefinieerd, echter de grenzen zijn enigszins arbitrair:
FIT ≤ 65 jaar, zonder co-morbiditeit (CIRS ≤ 3).
INTERMEDIATE FIT; ≤ 80 met enige co-morbiditeit (CIRS 3-6 en/of WHO ≤ 2).
UNFIT > 65 jaar met belangrijke co-morbiditeit (CIRS ≥ 7 en/of WHO 3 – 4).
Algemeen ondersteunend
- Zonodig tuberculoseprofylaxe geven.
- CLL patiënten bereiken duidelijk minder vaak beschermende antistoftiters na vaccinatie, waardoor vaccinatie met een pneumococcen polysaccharide vaccin en H. influenzae type b (Act-Hib) te overwegen is, liefst voor start eerstelijns behandeling, zeker indien deze een monoklonale CD20 antistof bevat.
- Profylactisch antivirale therapie, indien antiCD20 therapie wordt gegeven bij positieve hep B serologie zonder actieve ziekte.
- Bij AITP, AIHA; prednison 1mg/kg, afbouwen op geleide van respons.
- Bij sterk verlaagde IgG en recidiverende luchtweginfecties die intraveneuze antibiotische therapie en/of ziekenhuisopname nodig maken; overweeg onderhouds antibiotica of start immunoglobuline 0,2 – 0,4 g/kg per 3 – 4 weken, afbouwen op geleide van kliniek.
- Bij fludarabine therapie Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 6 maanden en bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur.
- Bij alemtuzumab therapie, bestraalde bloedproducten, Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 1 jaar na laatste gift. Monitoring CMV (wekelijks) en EBV (maandelijks) tot 6 maanden na laatste gift.
Eerste lijn
Voor 1e lijns therapie, zie flowdiagram hierboven.
FIT
- FCR maximaal 6 kuren (fludarabine, cyclofosfamide, rituximab) is standaard eerstelijns
therapie voor fitte patiënten. Hiermee wordt een ORR van 97% en mediane PFS bereikt
van 55-60 maanden bereikt (afhankelijk van risicoprofiel)4.
Patiënten met een hoog risico CLL (= combinatie van MRD waarde na FCR, cytogenetica en
IgHV mutatiestatus) kunnen participeren in de HOVON 121 studie. Dit is een gerandomiseerde
dubbel-blinde fase III studie naar de waarde van lenalidomide onderhoud na 1e lijns
behandeling.
Patiënten moeten hiervoor idealiter voor start FCR voor aangemeld worden.
INTERMEDIATE FIT
- Bendamustine-rituxmab (BR). Uit de CLL 10 studie, waarin fitte patiënten gerandomiseerd
werden tussen FCR en BR is gebleken dat bij patiënten onder de 65 jaar FCR een langere PFS
geeft dan Bendamustine-Rituximab (FCR 53,7 maanden vs BR 43,2 maanden)5. Echter voor
patiënten boven de 65 jaar lijkt er geen voordeel in PFS voor FCR boven Bendamustine. BR is
significant minder toxisch dan FCR (ernstige infecties 25% vs 40%) . Bendamustine is
geregistreerd voor behandeling in eerste lijn voor patiënten die ongeschikt zijn voor
fludarabine bevattende therapie.
Patiënten die BR in eerste lijn krijgen kunnen ook participeren in de HOVON 121 (zie boven).
- FCR light; hierbij wordt de dosering van Fludarabine en cyclophosphamide aangepast
(50% F en 60% C, 100% R)6. Hiermee wordt een OR van 81 % bereikt, maar is duidelijk minder
toxisch dan FCR (ernstige infecties 15 %, versus 40% bij FCR full dose).
UNFIT
- HOVON 109 (fase I/II studie waarin in de waarde van toevoegen lenalidomide aan
chloorambucil en rituximab wordt onderzocht).
- Buiten studie verband wordt een combinatie van chloorambucil (meerdere schema’s) met
een anti-CD20 monoklonaal geadviseerd. Geregistreerd hiervoor zijn rituximab, obinutuzumab
en ofatumumab.
De combinatie van chloorambucil met obinutuzumab, obinutuzumab (ref Goede NEJM 214)
liet een significant betere PFS en OS zien t.o.v. chloorambucil monotherapie (PFS 24 vs 10
maanden, OS na 30 maanden 90 vs 70%) .
Ook was er een PFS voordeel van obinutuzumab-chloorambucil boven rituximab-
chloorambucil (cohort 2: PFS 26 vs 15 maanden), de dosering obinutuzumab was wel
1,5 maal hoger dan de dosering rituximab).
Ook ofatumumab is geregistreerd voor de behandeling van eerste lijns CLL patiënten in
combinatie met chloorambucil of bendamustine voor wie fludarabine therapie niet geschikt is.
De data waarop deze registratie is verkregen zijn nog niet gepubliceerd.
- Chloorambucil monotherapie blijft een optie voor de very frail voor wie poliklinische
infusie therapie geen optie is, en voor patiënten bij wie een langere PFS geen zwaarwegend
argument is.
Tweede lijn
Voor 2e lijns therapie, zie flowdiagram hierboven.
Bij tweedelijns therapie is van belang hoe de toxiciteit en hoe lang de respons op eerstelijnstherapie is geweest. Over het algemeen kan, indien de respons lang (> 2 jaar) is, dezelfde behandeling gegeven worden.
FIT en INTERMEDIATE FIT
Indien recidief en behandelindicatie binnen 2 jaar na FCR of BR:
- BR indien FCR als eerste lijn is gegeven (NB bendamustine officieel niet voor
2e lijn geregistreerd).
- Indien jong en transplantabel; overweeg allogene stamceltransplantatie na re-inductie met
R-DHAP.
Indien niet transplantabel overweeg:
- Een kinase remmer:
Ibrutinib (BTK inhibitor)7 of
Idelalisib (PI3K inhibitor) in combinatie met rituximab8.
Beide middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten met CLL die ten minste
één andere therapie hebben ondergaan of als eerste behandeling bij de aanwezigheid van
17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten waarbij chemo-immunotherapie ongeschikt is.
Deze middelen worden oraal gegeven en hebben een hoge respons rate in sterk
voorbehandelde CLL patiënten (ORR Ibrutinib 90%, Idelalisib + rituximab 81%, PFS ibrutinib
75% na 2 jr (TP53 57%), Idelalisib + rituximab 75% na 1 jr). Optimale duur therapie nog niet
bekend, maar in principe tot aan progressie. Beide middelen geven een redistributie-
fenomeen (afname klieren gepaard gaande met perifere lymfocyotse). Beide middelen
worden over het algemeen goed verdragen. Belangrijkste bijwerking van ibrutinib is
verhoogde niet-ernstige bloedingsneiging, en van idelalisib diarree (die ook na maanden
nog kan optreden).
- Alemtuzumab in del17p/non bulky ziekte (niet geregistreerd wel gratis verkrijgbaar)9.
- Ofatumumab is geregistreerd voor fludarabine en alemtuzumab refractaire patiënten10.
- Radiotherapie is te overwegen bij erg belastende en slecht op therapie reagerende
lymfekliervergrotingen en splenomegalie. Beperkte, locale velden geven.
UNFIT
Indien de respons lang (> 6 mnd na immunochemotherapie ) kan dezelfde behandeling gegeven worden. Indien recidief en behandelindicatie binnen 6 mnd: overweeg kinase remmer of radiotherapie (zie boven onder FIT).
Therapieschema’s
chloorambucil monotherapie
Er zijn meerdere opties chloorambucil, die nooit met elkaar vergeleken zijn. Het meest gebruikt zijn:
chloorambucil | 10 mg/m2 |
per os | dag 1 – 7 à 28 dagen |
chloorambucil | 3 – 6 mg/m2 | per os | 1 dd, continu |
chloorambucil | 0,5 mg/kg/dag | per os | dag 1 en dag 15 à 28 dagen |
Therapie geven tot maximum respons, in principe niet langer dan 1 jaar continu of 12 cycli behandelen.
chloorambucil – rituximab
chloorambucil | 10 mg/m2 | per os | dag 1 – 7 à 4 weken |
rituximab |
375 mg/m2 kuur 500 mg/m2 kuur 2 – 6 |
intraveneus | dag 1 |
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren |
chloorambucil – obinutuzumab
chloorambucil | 0,5 mg/kg/dag | per os | dag 1 en dag 15 kuur 2 – 6 |
obinutuzumab | 1000 mg | intraveneus |
dag 1, 8, 15 kuur 1 dag 1 kuur 2 – 6 |
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren |
bendamustine – rituximab (BR)
bendamustine | 90 mg/m2 | intraveneus | dag 1 – 2 |
rituximab | 375 mg/m2 kuur 1
500 mg/m2 kuur 2 – 6 |
intraveneus | dag 1 |
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren |
fludarabine – cyclofosfamide – rituximab (FCR)
fludarabine | 40 mg/m2 | per os | dag 1 t/m 3 |
cyclofosfamide | 250 mg/m2 | per os | dag 1 t/m 3 |
rituximab | 375 mg/m2 kuur 1
500 mg/m2 kuur 2 – 6 |
intraveneus | dag 1 |
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren |
Bij fludarabine therapie:
. Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 6 maanden.
. Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur.
Dosisaanpassingen FCR bij toxiciteit, zie hieronder*
ibrutinib
ibrutinib |
420 mg/dag (tabletten van 140 mg) |
per os | tot progressie |
gebruik van orale anticoagulantia is een relatieve contra-indicatie |
idelalisib – rituximab
idelalisib | 2 x 150 mg/dag | per os | tot progressie |
rituximab | 375 mg/m2 kuur 1
500 mg/m2 kuur 2 – 8 |
intraveneus | dag 1 |
alemtuzumab
alemtuzumab | opbouw 3, 10, 30 mg | subcutaan |
dag 1 – 3,daarna 30 mg 3x/week |
Alemtuzumab is niet geregistreerd, maar wel kosteloos te verkrijgen.
Bij alemtuzumab therapie:
- Bestraalde bloedproducten, Pneumocysstis jiroveci pneumonia en Herpes
profylaxe tot 1 jaar na laatste gift.
- Monitoring CMV (wekelijks) en EBV (maandelijks) tot 6 maanden na laatste gift.
ofatumumab
ofatumumab | 2000 mg/week
2000 mg/maand |
intraveneus | 8 weken,
hierna 4 maanden |
prednison
prednison | 60 mg | per os | 1 x daags |
bij AIHA, AITP of ernstige pancytopenie door beenmerg-invasie |
*Dose modifications FCR
Dose modification will not be made during the first cycle. During the next cycles modifications of
the treatment schedule will only be made as follows:
-
If at day 1 of any cycle, there is a grade ≥ 3 cytopenia, not related to bone marrow infiltration, treatment should be delayed for up to two weeks and given with a 25% dose reduction of fludarabine and cyclophosphamide in the following cycles.
- If after two weeks, the grade ≥ 3 cytopenia, not related to bone marrow infiltration, still prevails, the patient should go off protocol treatment.
- If there is further grade ≥ 3 cytopenia in subsequent cycles despite the first 25% dose reduction treatment should again be delayed for up to two weeks and the dose of fludarabine and cyclophosphamide is further reduced to 50% of the full dose.
- If there is further grade ≥ 3 cytopenia in subsequent cycles despite 50% dose reduction the patient should go off protocol treatment.
- If there is any grade ≥ 3 neutropenia with infection during any cycle, G-CSF should be administered and G-CSF should be given in all subsequent cycles.
Grading scale for hematologic toxicity in CLL studies
Grade* | Decrease in platelets† or Hb‡ (nadir) from pretreatment value, % | Absolute neutrophil count/µL§ (nadir) |
0 | No change to 10% | ≥ 2000 |
1 | 11% – 24% | ≥ 1500 and < 2000 |
2 | 25% – 49% | ≥ 1000 and < 1500 |
3 | 50% – 74% | ≥ 500 and < 1000 |
4 | ≥ 75% | < 500 |
* Grades: 1, mild: 2, moderate; 3, severe; 4, life-threatening; 5, fatal. Death occurring as a result of
toxicity at any level of decrease from pretreatment will be recorded as grade 5.
† Platelet counts must be below normal levels for grades 1 to 4. If, at any level of decrease, the
platelet count is < 20 x 109/L, this will be considered grade 4 toxicity, unless a severe or
life-threatening decrease in the initial platelet count (eg, 20 x 109/L [20 000/µL]) was present
pretreatment, in which case the patient is not evaluable for toxicity referable to platelet counts.
‡ Hb levels must be below normal levels for grades 1 to 4. Baseline and subsequent Hb
determinations must be performed before any given transfusions. The use of erythropoietin is
irrelevant for the grading of toxicity but should be documented.
§ If the absolute neutrophil count (ANC) reaches < 1 x 109/L (1000/µL), it should be judged to be
grade 3 toxicity. Other decreases in the white blood cell count, or in circulating neutrophils, are
not be considered because a decrease in the white blood cell count is a desired therapeutic
endpoint. A gradual decrease in granulocytes is not a reliable index in CLL for stepwise grading
of toxicity. If the ANC was < 1 x 109/L (1000/µL) before therapy, the patient is not evaluable for
toxicity referable to the ANC. The use of growth factors such as G-CSF is not relevant to the
grading of toxicity, but should be documented.
Responscriteria
Parameter | CR | PR | PD | |
Response definitie: | Alle criteria nodig | Ten minste 2 criteria van 1,2,3 plus 1 criterium van 5a-c (minimale duur van 2 maanden) | Ten minste 1 criterium | |
1 | Bloed lymfocyten | < 4.0 109/l | ≥ 50% afname vanaf start | ≥ 50% toename vanaf start (≥ 5.0×109/cellen) |
2 | Lymfadenopathie | Afwezig (geen > 1.5cm) | ≥ 50% afname vanaf start, Geen toename of nieuwe laesies | ≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm) |
3 | Hepato/spleno megalie | Afwezig | ≥ 50% afname vanaf start | ≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm) |
4 | B-symptomen | Afwezig | n/a | n/a |
5a | Neutrofielen | > 1.5×109/l | > 1.5×109/l | n/a |
5b | Trombocyten gehalte | > 100×109/l | > 100×109/l or ≥ 50% toename vanaf start | ≥ 50% afname vanaf start of tot > 100×109/l secundair aan CLL |
5c | Hemoglobine | > 6.8 mmol/l | > 6.8 µmol/l of toename ≥ 50% na start | Afname van > 1.3 µmol/l vanaf start of tot < 6.2 µmol/l secundair aan CLL |
6 | Beenmerg | Normocellulair, geen B-lymfoide nodi,< 30% lymfocyten | n/a | n/a |
7 | Overig | n/a | n/a | CLL- transformatie |
Referenties
- Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2):219-234.
- Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48(1):198-206.
- Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446-5456.
- Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174.
- Eichhorst B, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). ASH 2014 abstract no 19.
- Smolej L., et al. Low-Dose FCR Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly/Comorbid Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Updated Results of Project Q-Lite By Czech CLL Study Group. ASH 2014 abstract number 4670.
- Byrd JC, Brown JR, O’Brien S et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371(3):213-223.
- Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370(11):997-1007.
- Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):3994-4001.
- Wierda W, Kipps T, Mayer J et al. Ofatumumab, a Novel CD20 Monoclonal Antibody, Is Active in Patients With Fludarabine- and Alemtuzumab-Refractory or Bulky Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Irrespective of Prior Rituximab. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(6):E36.