Diagnostiek en stadiëring

 

Voor het stellen van de diagnose CLL zijn  de volgende criteria  vereist:

• Morfologie passend (monotoon beeld van kleine lymfocyten en/of in perifeer bloed Gumprechtse schollen).
• Immunofenotypering perifeer bloed passend bij CLL: CD19+/zwak tot normaal CD5+/zwak tot normaal CD20+/zwak SmIgL+/CD23+ 
  (typisch maar niet vereist voor diagnose: zwak tot negatief CD79b/negatief CD79a/CD43+/CD200+/ FMC7-).
• > 5 x 10⁹/l circulerende monoklonale B cellen (anders is sprake van MBL).

 

Geadviseerd wordt bij diagnose het volgende onderzoek te verrichten:

 

Lichamelijk onderzoek

•  Vastleggen lymfekliervergroting, lever- en miltgrootte.

 

Onderzoek perifeer bloed

• Hemogram (met reticulocyten), kreatinine, leverenzymen, LDH, urinezuur, totaal eiwit en 

        eiwitspectrum, haptoglobine.

• Bloedstrijkjes gekleurd volgens May Grünwald Giemsa.
• Urine analyse op eiwit, glucose, sediment.
• Onderzoek van immuunglobulinen.
• Directe Coombs.
• Hepatitis B en C serologie voor start behandeling.
• Immunofenotypisch onderzoek (zie boven).
• Cytogenetisch onderzoek voor start behandeling: FISH (del17p; del11q; trisomie 12, del13q).
• Mutatiestatus alleen in studieverband.

 

Beenmergbiopt

• Alleen bij cytopenieën of ter uitsluiting van andere diagnose.

 

Aanvullend onderzoek

• X-thorax en ECG.
• PET- CT-scans op indicatie/in studieverband.

Classificatie

 

Klinische classificatie B- CLL volgens Rai¹ en Binet ²

Rai

0             lymfocytose

I              lymfadenopathie

II             spleno- en /of hepatomegalie

III            anemie  < 6.9 mmol/l *

IV           trombocytopenie < 100×109/l *

 * Indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt door autoantistoffen.

 

Binet

A             ≤ 2  stations aangedaan

B             ≥ 3  stations aangedaan

C             anemie  < 6.2 mmol/l * of  trombocytopenie < 100×109/l  *

* Indien anemie en trombocytopenie niet veroorzaakt door autoantistoffen.

Indicatie voor starten therapie 

 

Behandeling (buiten studieverband) wordt gestart bij patiënten met  Rai III/IV of Binet C.

Bij patiënten met Rai I/II of Binet B wordt gestart met behandeling, indien er sprake is van actieve ziekte (zie hieronder).

Bij patiënten met Rai O en Binet A wordt een wait and see beleid geadviseerd.

 

Criteria IWCLL/NCI voor actieve CLL³

Minstens één van de volgende 6 criteria dient aanwezig te zijn:

1. Minstens 1 van de volgende ziekte gerelateerde symptomen:
   1. Gewichtsverlies ≥ 10% in voorafgaande 6 maanden.
   2. Extreme vermoeidheid (WHO performance status ≥ 2).
   3. Koorts ≥ 38,6° C gedurende ≥ 2 weken, in afwezigheid van infecties.
   4. Nachtzweten zonder infecties.
2. Toenemend beenmerg falen, zich uitend in ontwikkeling van of verergering van anemie en/of thrombocytopenie.
3. Auto-immuun anemie en/of thrombocytopenie, die slecht reageert op behandeling met steroïden.
4. Massale (> 6 cm onder linker ribbeboog) of progressieve splenomegalie.
5. Massale klieren of pakketten (> 10 cm in grootste diameter) of progressieve lymfadenopathie.
6. Progressieve lymfocytose met een stijging > 50% binnen 2 maanden, of een geanticipeerde verdubbelingstijd van minder dan 6 maanden.

Behandeling

Voor een overzicht van alle behandelingen met links naar studies en studie documentatie, klik hier.

 

Algemeen

De keuze van eerstelijns behandeling van CLL patiënten  is afhankelijk van leeftijd en performance status. Bij tweedelijns therapie is ook van belang hoe de toxiciteit en hoe lang de respons op eerstelijns therapie is geweest.

Over het algemeen worden 3 therapie groepen gedefinieerd, echter de grenzen zijn enigszins  arbitrair:

FIT ≤ 65 jaar, zonder co-morbiditeit (CIRS ≤ 3).

INTERMEDIATE  FIT; ≤ 80 met enige co-morbiditeit  (CIRS 3-6   en/of WHO ≤ 2).

UNFIT > 65 jaar met belangrijke co-morbiditeit (CIRS ≥ 7 en/of WHO 3 – 4).

 

Algemeen ondersteunend

• Zonodig tuberculoseprofylaxe geven.
• CLL patiënten bereiken duidelijk minder vaak beschermende antistoftiters na vaccinatie, waardoor vaccinatie met een pneumococcen polysaccharide vaccin en H. influenzae type b (Act-Hib) te overwegen is, liefst voor start eerstelijns behandeling, zeker indien deze een monoklonale CD20 antistof bevat.
• Profylactisch antivirale therapie, indien antiCD20 therapie wordt gegeven bij positieve hep B serologie zonder actieve ziekte.
• Bij AITP, AIHA; prednison 1mg/kg, afbouwen op geleide van respons.
• Bij sterk verlaagde IgG en recidiverende luchtweginfecties die intraveneuze antibiotische therapie en/of ziekenhuisopname nodig maken; overweeg onderhouds antibiotica of start immunoglobuline 0,2 – 0,4 g/kg per 3 – 4 weken, afbouwen op geleide van kliniek.
• Bij fludarabine therapie Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 6 maanden en bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur.
• Bij alemtuzumab therapie, bestraalde bloedproducten, Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 1 jaar na laatste gift. Monitoring CMV (wekelijks) en EBV (maandelijks) tot 6 maanden na laatste gift.

 

 

 

Eerste lijn

Voor 1^e lijns therapie, zie flowdiagram hierboven. 

FIT  

 

• FCR maximaal 6 kuren (fludarabine, cyclofosfamide, rituximab) is standaard eerstelijns

        therapie voor fitte patiënten. Hiermee wordt een ORR van 97% en mediane PFS bereikt

        van 55-60 maanden bereikt (afhankelijk van risicoprofiel)⁴.

        Patiënten met een hoog risico CLL (= combinatie van MRD waarde na FCR, cytogenetica en

        IgHV mutatiestatus) kunnen participeren in de HOVON 121 studie. Dit is een gerandomiseerde

        dubbel-blinde fase III studie naar de waarde van lenalidomide onderhoud na 1^e lijns

        behandeling.

        Patiënten moeten hiervoor idealiter voor start FCR voor aangemeld worden.

 

INTERMEDIATE  FIT

 

• Bendamustine-rituxmab (BR). Uit de CLL 10 studie, waarin fitte patiënten gerandomiseerd

        werden tussen FCR en BR is gebleken dat bij patiënten onder de 65 jaar FCR een langere PFS

        geeft dan Bendamustine-Rituximab (FCR 53,7 maanden vs BR 43,2 maanden)⁵. Echter voor

        patiënten boven de 65 jaar lijkt er geen voordeel in PFS voor FCR boven Bendamustine. BR is

        significant minder toxisch dan FCR (ernstige infecties 25% vs 40%) . Bendamustine is

        geregistreerd voor behandeling in eerste lijn voor patiënten die ongeschikt zijn voor

        fludarabine bevattende therapie.

        Patiënten die BR in eerste lijn krijgen kunnen ook participeren in de HOVON 121 (zie boven).

 

• FCR light; hierbij wordt de dosering van Fludarabine en cyclophosphamide aangepast

        (50% F en 60% C, 100% R)⁶. Hiermee wordt een OR van 81 % bereikt, maar is duidelijk minder

        toxisch dan FCR (ernstige infecties 15 %, versus 40% bij FCR full dose).

 

 UNFIT

 

• HOVON 109 (fase I/II studie waarin in de waarde van toevoegen lenalidomide aan

        chloorambucil en rituximab wordt onderzocht).

 

• Buiten studie verband wordt een combinatie van chloorambucil (meerdere schema’s) met

        een anti-CD20 monoklonaal geadviseerd. Geregistreerd hiervoor zijn rituximab, obinutuzumab

        en ofatumumab.

        De combinatie van chloorambucil met obinutuzumab, obinutuzumab (ref Goede NEJM 214)

        liet een significant betere PFS en OS zien t.o.v. chloorambucil monotherapie (PFS 24  vs 10

        maanden, OS na 30 maanden 90 vs 70%) .

        Ook was er een PFS voordeel  van obinutuzumab-chloorambucil boven rituximab-

        chloorambucil (cohort 2: PFS 26 vs 15 maanden), de dosering  obinutuzumab was wel

        1,5 maal hoger dan de dosering rituximab).

        Ook ofatumumab is geregistreerd voor de behandeling van eerste lijns CLL patiënten in

        combinatie met chloorambucil of bendamustine voor wie fludarabine therapie niet geschikt is.

        De data waarop deze registratie is verkregen zijn nog niet gepubliceerd.

 

• Chloorambucil monotherapie blijft een optie voor de very frail voor wie poliklinische

        infusie therapie geen optie is, en voor patiënten bij wie een langere PFS geen zwaarwegend

        argument is.

 

 

 

Tweede lijn

Voor 2^e lijns therapie, zie flowdiagram hierboven.

Bij tweedelijns therapie is van belang hoe de toxiciteit en hoe lang de respons op eerstelijnstherapie is geweest. Over het algemeen kan, indien de respons lang (> 2 jaar) is, dezelfde behandeling gegeven worden.

 

FIT   en INTERMEDIATE FIT

 

Indien recidief en behandelindicatie binnen 2 jaar na FCR of BR:

 

• BR indien FCR als eerste lijn is gegeven (NB bendamustine officieel niet voor

        2^e lijn geregistreerd).

 

• Indien jong en transplantabel; overweeg allogene stamceltransplantatie na re-inductie met

        R-DHAP.

 

Indien niet transplantabel overweeg:

•  Een kinase remmer:

         Ibrutinib (BTK inhibitor)⁷ of

         Idelalisib (PI3K inhibitor) in combinatie met rituximab⁸.

         Beide middelen zijn geregistreerd voor de behandeling van patiënten met CLL die ten minste

         één andere therapie hebben ondergaan of als eerste behandeling bij de aanwezigheid van

         17p-deletie of TP53-mutatie bij patiënten waarbij chemo-immunotherapie ongeschikt is.

          Deze middelen worden oraal gegeven en hebben een hoge respons rate in sterk

          voorbehandelde CLL patiënten (ORR Ibrutinib 90%, Idelalisib + rituximab 81%, PFS ibrutinib 

          75% na 2 jr (TP53 57%), Idelalisib + rituximab 75% na 1 jr).  Optimale duur therapie nog niet

          bekend, maar in principe tot aan progressie. Beide middelen geven een redistributie-

          fenomeen (afname klieren gepaard gaande met perifere lymfocyotse). Beide middelen

          worden over het algemeen goed verdragen. Belangrijkste bijwerking van ibrutinib is

          verhoogde niet-ernstige bloedingsneiging, en van idelalisib diarree (die ook na maanden

          nog kan optreden).

 

•   Alemtuzumab in del17p/non bulky ziekte (niet geregistreerd wel gratis verkrijgbaar)⁹.

 

•   Ofatumumab  is geregistreerd voor fludarabine en alemtuzumab refractaire patiënten¹⁰.

 

•   Radiotherapie is te overwegen bij erg belastende en slecht op therapie reagerende

          lymfekliervergrotingen en splenomegalie. Beperkte, locale velden geven.

  

UNFIT

 

Indien de respons lang (> 6 mnd na immunochemotherapie ) kan dezelfde behandeling gegeven worden. Indien recidief en behandelindicatie binnen 6 mnd: overweeg kinase remmer of radiotherapie  (zie boven onder FIT).

Therapieschema’s

 

chloorambucil monotherapie

Er zijn meerdere opties chloorambucil, die nooit met elkaar vergeleken zijn. Het meest gebruikt zijn: 

chloorambucil	10 mg/m2	per os	dag 1 – 7 à 28 dagen
chloorambucil	3 – 6 mg/m2	per os	1 dd, continu
chloorambucil	0,5 mg/kg/dag	per os	dag 1 en dag 15 à 28 dagen

Therapie geven tot maximum respons, in principe niet langer dan 1 jaar continu of 12 cycli behandelen.

 

chloorambucil – rituximab 

chloorambucil	10 mg/m2	per os	dag 1 – 7 à 4 weken
rituximab	375 mg/m2 kuur 500 mg/m2 kuur 2 – 6	intraveneus	dag 1
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren

 

 chloorambucil – obinutuzumab

chloorambucil	0,5 mg/kg/dag	per os	dag 1 en dag 15 kuur 2 – 6
obinutuzumab	1000 mg	intraveneus	dag 1, 8, 15 kuur 1 dag 1 kuur  2 – 6
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren

 

bendamustine – rituximab (BR)

bendamustine	90 mg/m2	intraveneus	dag 1 – 2
rituximab	375 mg/m2 kuur 1    500 mg/m2 kuur 2 – 6	intraveneus	dag 1
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren

 

fludarabine – cyclofosfamide – rituximab (FCR) 

fludarabine	40 mg/m2	per os	dag 1 t/m 3
cyclofosfamide	250 mg/m2	per os	dag 1 t/m 3
rituximab	375 mg/m2 kuur 1      500 mg/m2 kuur 2 – 6	intraveneus	dag 1
kuur elke 28 dagen herhalen, totaal 6 kuren

Bij fludarabine therapie:

. Pneumocystis jiroveci pneumonia en Herpes profylaxe tot 6 maanden.

. Bestraalde bloedproducten tot 1 jaar na laatste kuur.

 

Dosisaanpassingen FCR bij toxiciteit, zie hieronder*

 

ibrutinib 

ibrutinib	420 mg/dag                       (tabletten van 140 mg)	per os	tot progressie
gebruik van orale anticoagulantia is een relatieve contra-indicatie

 

idelalisib – rituximab

idelalisib	2 x 150 mg/dag	per os	tot progressie
rituximab	375 mg/m2 kuur 1    500 mg/m2 kuur 2 – 8	intraveneus	dag 1

 

alemtuzumab

alemtuzumab

opbouw 3, 10, 30 mg

subcutaan

dag 1 – 3,daarna 30 mg  3x/week

Alemtuzumab is niet geregistreerd, maar wel kosteloos te verkrijgen.

Bij alemtuzumab therapie:

• Bestraalde bloedproducten, Pneumocysstis jiroveci pneumonia en Herpes

         profylaxe tot 1 jaar na laatste gift.

• Monitoring CMV (wekelijks) en EBV (maandelijks) tot 6 maanden na laatste gift.

 

ofatumumab

ofatumumab

2000 mg/week                    2000 mg/maand

intraveneus

8 weken,   hierna 4 maanden

 

prednison

prednison	60 mg	per os	1 x daags
bij AIHA, AITP of ernstige pancytopenie door beenmerg-invasie

*Dose modifications FCR

  Dose modification will not be made during the first cycle. During the next cycles modifications of

  the treatment schedule will only be made as follows:

• If at day 1 of any cycle, there is a grade ≥ 3 cytopenia, not related to bone marrow infiltration, treatment should be delayed for up to two weeks and given with a 25% dose reduction of fludarabine and cyclophosphamide in the following cycles.
• If after two weeks, the grade ≥ 3 cytopenia, not related to bone marrow infiltration, still prevails, the patient should go off protocol treatment.
• If there is further grade ≥ 3 cytopenia in subsequent cycles despite the first 25% dose reduction treatment should again be delayed for up to two weeks and the dose of fludarabine and cyclophosphamide is further reduced to 50% of the full dose.
• If there is further grade ≥ 3 cytopenia in subsequent cycles despite 50% dose reduction the patient should go off protocol treatment.
• If there is any grade ≥ 3 neutropenia with infection during any cycle, G-CSF should be administered and G-CSF should be given in all subsequent cycles.

 

 

Grading scale for hematologic toxicity in CLL studies

 

Grade*	Decrease in platelets† or Hb‡ (nadir) from pretreatment value, %	Absolute neutrophil count/µL§ (nadir)
0	No change to 10%	≥ 2000
1	11% – 24%	≥ 1500 and < 2000
2	25% – 49%	≥ 1000 and < 1500
3	50% – 74%	≥ 500 and < 1000
4	≥ 75%	< 500

*  Grades: 1, mild: 2, moderate; 3, severe; 4, life-threatening; 5, fatal. Death occurring as a result of

    toxicity at any level of decrease from pretreatment will be recorded as grade 5.

 

†  Platelet counts must be below normal levels for grades 1 to 4. If, at any level of decrease, the

    platelet count is < 20 x 10⁹/L, this will be considered grade 4 toxicity, unless a severe or

    life-threatening decrease in the initial platelet count (eg, 20 x 10⁹/L [20 000/µL]) was present

    pretreatment, in which case the patient is not evaluable for toxicity referable to platelet counts.

 

‡  Hb levels must be below normal levels for grades 1 to 4. Baseline and subsequent Hb

    determinations must be performed before any given transfusions. The use of erythropoietin is

    irrelevant for the grading of toxicity but should be documented.

 

§  If the absolute neutrophil count (ANC) reaches < 1 x 10⁹/L (1000/µL), it should be judged to be

    grade 3 toxicity. Other decreases in the white blood cell count, or in circulating neutrophils, are

    not be considered because a decrease in the white blood cell count is a desired therapeutic

    endpoint. A gradual decrease in granulocytes is not a reliable index in CLL for stepwise grading

    of toxicity. If the ANC was < 1 x 10⁹/L (1000/µL) before therapy, the patient is not evaluable for

    toxicity referable to the ANC. The use of growth factors such as G-CSF is not relevant to the

    grading of toxicity, but should be documented.

Responscriteria

 

	Parameter	CR	PR	PD
	Response definitie:	Alle criteria nodig	Ten minste 2 criteria van 1,2,3 plus 1 criterium van 5a-c (minimale duur van 2 maanden)	Ten minste 1 criterium
1	Bloed lymfocyten	< 4.0 109/l	≥ 50% afname vanaf start	≥ 50% toename vanaf start (≥ 5.0×109/cellen)
2	Lymfadenopathie	Afwezig (geen > 1.5cm)	≥ 50% afname vanaf start, Geen toename of nieuwe laesies	≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm)
3	Hepato/spleno megalie	Afwezig	≥ 50% afname vanaf start	≥ 50% toename of nieuw (> 1.5cm)
4	B-symptomen	Afwezig	n/a	n/a
5a	Neutrofielen	> 1.5×109/l	> 1.5×109/l	n/a
5b	Trombocyten gehalte	> 100×109/l	> 100×109/l or ≥ 50% toename vanaf start	≥ 50% afname vanaf start of tot > 100×109/l secundair aan CLL
5c	Hemoglobine	> 6.8 mmol/l	> 6.8 µmol/l of toename ≥ 50% na start	Afname van > 1.3 µmol/l vanaf start of tot < 6.2 µmol/l secundair aan CLL
6	Beenmerg	Normocellulair, geen B-lymfoide nodi,< 30% lymfocyten	n/a	n/a
7	Overig	n/a	n/a	CLL- transformatie

 

Referenties

 

1. Rai KR, Sawitsky A, Cronkite EP, Chanana AD, Levy RN, Pasternack BS. Clinical staging of chronic lymphocytic leukemia. Blood 1975;46(2):219-234. 
2. Binet JL, Auquier A, Dighiero G et al. A new prognostic classification of chronic lymphocytic leukemia derived from a multivariate survival analysis. Cancer 1981;48(1):198-206. 
3. Hallek M, Cheson BD, Catovsky D et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008;111(12):5446-5456. 
4. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2010;376(9747):1164-1174. 
5. Eichhorst B, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): Final Analysis of an International, Randomized Study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). ASH 2014 abstract no 19. 

6. Smolej L., et al. Low-Dose FCR Is a Safe and Effective Treatment Option for Elderly/Comorbid Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma. Updated Results of Project Q-Lite By Czech CLL Study Group. ASH 2014 abstract number 4670. 
7. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371(3):213-223. 
8. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE et al. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014;370(11):997-1007. 
9. Stilgenbauer S, Zenz T, Winkler D et al. Subcutaneous alemtuzumab in fludarabine-refractory chronic lymphocytic leukemia: clinical results and prognostic marker analyses from the CLL2H study of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J Clin Oncol 2009;27(24):3994-4001. 
10. Wierda W, Kipps T, Mayer J et al. Ofatumumab, a Novel CD20 Monoclonal Antibody, Is Active in Patients With Fludarabine- and Alemtuzumab-Refractory or Bulky Fludarabine-Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia Irrespective of Prior Rituximab. Clin Lymphoma Myeloma 2009;9(6):E36.