(inter)nationale richtlijn 

• Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting – ScienceDirect (may 2020)

Lokale richtlijn

Inleiding

Bij AIHA is er sprake van een versnelde afbraak van erytrocyten veroorzaakt door auto-antistoffen (auto-AS) gericht tegen erytrocyten, met of zonder complement activatie. De diagnostische kenmerken zijn hemolyse en een positieve directe antiglobuline test (DAT, directe Coombs). In ± 50% van de gevallen gaat AIHA samen met een onderliggende ziekte, b.v. non-hodgkin lymfomen of CLL, auto-immuun ziekten, infecties of immuundeficiënties (secundaire AIHA), maar vaak kan geen oorzaak worden gevonden (primaire AIHA). Het optreden van een AIHA kan ook een voorbode zijn van een pas later gediagnosticeerd lymfoom of auto-immuun ziekte. AIHA is zeldzaam:  wereldwijd ongeveer 1 à 2 per 100.000 mensen (AIHA met warmte antistoffen) tot 2 per 1.000.000 (AIHA met koude antistoffen) bij volwassen en bij kinderen nog minder vaak.  Hoe vaak AIHA precies in Nederland voorkomt is niet bekend.

O.b.v. de temperatuureigenschappen van de auto-antistoffen wordt onderscheid gemaakt tussen AIHA met:

• Warme auto-AS: Binding > 30ºC, meestal IgG (zeldzaam IgA of warmte IgM).

• Koude auto-AS: Binding < 30ºC, meestal (moeilijk aan te tonen) IgM met complementactivatie.

• Mixed AIHA (warme en koude AS).

• Bifasische auto-AS: Zeer zeldzaam, binding < 30ºC en hemolyse bij 37ºC, IgG (Donath-Landsteiner).

• DAT negatieve AIHA: Zeer zeldzaam, per exclusionem. 

Pathofysiologie erytrocytenafbraak 

Het isotype van de auto-AS bepaalt het mechanisme van afbraak. Erytrocyten beladen met auto-AS van het type IgG worden in afwezigheid van complement activatie door macrofagen in de milt via Fc-receptoren afgebroken. Antistoffen van type IgM en soms ook IgG (IgG1/3 en/of zeer hoge titers) kunnen tot complement activatie leiden. Erytrocyten beladen met C3b/d worden door Kupffercellen in de lever via complement receptoren afgebroken. In zeldzame gevallen (meestal IgM) leiden de auto-AS tot een volledig complement activatie met intravasculaire hemolyse als gevolg. IgM koude antistoffen kunnen bij lage temperaturen in de perifere bloedvaten agglutineren en leiden tot stase in de perifere vaten (acrocyanose; het zgn. koude agglutininatie syndroom). Chronische koude agglutinatie syndroom gaat in 90% van de gevallen gepaard met een B-cel cloon in het beenmerg en een IgM kappa paraproteïnemie (“primary Cold Agglutinin Disease”).

Diagnostiek

Symptomen 

Aspecifieke klachten van bloedarmoede (vaak acuut opgetreden of als acute verergering van een bestaande anemie), acrocyanose (koude agglutininen), hemoglobinurie (rode of bruine urine!).

 

Laboratorium 

Hemoglobine, reticulocyten, erytrocyten indices, leukocyten, thrombocyten, kreatinine, lactaat dehydrogenase, bilirubine (direct / indirect), haptoglobine (is meest gevoelige test voor low grade hemolyse), directe antiglobuline test (DAT, coombs test) incl. eluaat, antistofscreening en typering evt. via Sanquin, urinesediment (Fe-kleuring: hemoglobinurie?, hemosiderine?), immunoglobulines (IgM, IgA, IgG), evt. paraproteïne. Overweeg in een vroeg stadium of een transfusie nodig zou kunnen zijn omdat het uitvoeren van de kruisproeven in deze setting een bewerkelijk proces kan zijn (laagdrempelig overleg transfusielaboratorium).

 

Diagnose: AIHA= hemolyse + positieve DAT (Coombs positief )  

 

Aanvullende diagnostiek bij diagnose AIHA

Uitsluiten van (mede op geleide anamnese / LO / klinische setting):

• Maligniteit (lymfoom) met behulp van klinisch onderzoek/beeldvorming/bloedonderzoek (Eiwitspectrum, immunofenotypering). 
• Autoimmuun ziekte (SLE, etc) 
• Infectie (o.a. mycoplasma, EBV, etc) 
• Overweeg immuundeficiëntie (laagdrempelig overleg immunologie)
• Overweeg inclusie in DRAIHA studie (prospectieve registry + biobank)

Behandeling

Doel

1. Voorkomen of behandelen van orgaan ischemie door hypoxie.
2. Verbeteren klinische conditie patiënt door stijging Hb.
3. (soms: behandelen acrocyanose)

 

Algemeen 

• Ambulant: patiënten met een langzaam dalende hemoglobine en goede reticulocyten respons zonder comorbiditeit (onder regelmatige controle bloedbeeld / hemolyse parameter). 
• Opname (‘red flags’: patiënten zonder of slechte reticulocyten respons, symptomatische patiënten, patiënten met snel dalend hemoglobine of comorbiditeit, danwel zeer hoge hemolyseparameters,  intravasculaire hemolyse).
• Monitoren voor klinische tekenen van ischemie (regelmatig ECG, verwardheid) en optimaliseren zuurstof transport (zuurstof via de neusbril, bedrust). Evaluatie cardiale status patiënt (echo cor). 
• Let op diurese (monitoren urine productie!).
• Op tijd contact opnemen met het transfusielaboratorium- product selectie bij AIHA is tijdrovend! 
• Een secundaire AIHA gaat meestal pas verbeteren als de onderliggende ziekte wordt behandeld! 
• Ondersteunende behandeling met foliumzuur, evt. erytropoëtine.
• Verhoogd tromboserisico, bij opname altijd tromboseprofylaxe (tevens te overwegen bij hevige hemolyse en/of risicopatiënten).

 

Transfusie

Transfusie leidt tot een significant verhoogd risico voor het vormen van alloantistoffen. Bovendien kan een hemolyse worden verergerd door een transfusie omdat de auto-AS ook met donor erytrocyten reageren. Er is bij AIHA dus een restrictief transfusiebeleid. Echter, te lang wachten is ook een risico dus transfunderen moet zeker gebeuren als dit nodig is.

Conform transfusierichtlijn:

• Indien wel tijd voor uitgebreide typering: Typeer potentieel transfusie afhankelijke patiënten met AIHA zo vroeg mogelijk uit voor de bloedgroepantigenen van het Rh, Kell, Duffy, Kidd en MNS-systeem (de S en s antigenen, eventueel typeren voor het M antigeen), compatibel voor Rhesus, Kell, Kidd, Duffy Ss en rekening houden met de aangetoonde alloantistoffen, voorkeur ParvoB19 veilig.
• Indien geen tijd voor uitgebreide typering: Rh fenotype en K compatibel donorbloed ter voorkoming van de vorming van alloantistoffen. (evt. Kidd en rekening houden met evt. BEKENDE alloantistoffen). Bij acute indicatie prevaleert transfusie-indicatie boven ParvoB19 veilig bloed (risico infectie erg klein).
• Er is geen vaste transfusietrigger. De enige vaste indicatie voor transfusie is cardiale en/of cerebrale hypoxie en vooral het voorkomen daarvan. Het risico hierop wordt bepaald door leeftijd en comorbiditeit. Een Hb < 3 mmol/l is meestal de absolute transfusie­ grens, en vanaf een Hb van 4 mmol/l dient transfusie expliciet overwogen te worden. Bij een Hb > 3 mmol/l en het ontbreken van symptomatische hypoxemie kan de therapierespons afgewacht worden. Geef 1 eenheid per keer, langzaam (en verwarmd bij koude).

 

Algemeen: m.b.t behandeling zijn er bijna geen gerandomiseerde studies

 

Primaire AIHA met warme antistoffen

Prednisolon

• Start met 1 mg/kg/dag, na stabilisatie hemoglobine prednisolon afbouwen (langzaam: start na 14 – 21 dagen en niet sneller dan in 6 maanden).
• Response in 80 – 90%, binnen 7 – 21 dagen. ~30% langdurige remissie.
• Bij uitblijven respons overweeg laagdrempelig starten Rituximab.
• Denk aan osteoporose profylaxe en ontregeling eventuele DM.

 

Monoklonaal anti-CD20 (Rituximab)

• Rituximab (375 mg/m²) 1x / week over 4 weken (werkt vaak pas naar een 3 – 6 weken),
• Vooraf vaccinatie! zie onder.
• Response ~80% (maar vaak recidief).

 

Steroïd / Rituximab refractair

In deze setting is er nog minder evidence, overweeg behandeling in studieverband (zie AIHA studies) 

Te overwegen opties:

Overweeg toevoegen Erythropoëtine.

 

Diverse immuunsuppressiva (geen voorkeur, in willekeurige volgorde, te gebruiken als steroïdspaarder), zie voor details recente reviewartikelen (hieronder vermeld)

• Azathioprine
• Cyclosporine
• Cyclofosfamide
• Cellcept
• Danazol
• Bortezomib

 

Splenectomie

• 70% respons, 40% CR, ~35% relapse (lange termijn onduidelijk).  
• CAVE: vaccinatie pneumococcen, meningococcen en H. influenza – patiënten behandeld met Rituximab hebben onvoldoende response op vaccinatie!

 

 Immunoglobulines

• Kortdurend verbetering van de anemie (40%), geen complete respons. 
• Bij fulminante hemolyse te overwegen om opbrengst transfusie te verbeteren.

Primaire AIHA met koude antistoffen

Er is vaak slechts sprake van een milde hemolyse die geen behandeling vereist.

Leefregel: “Keep it warm”- goede bescherming tegen kou “(handschoenen, muts).

Cave operaties: Patiënt moet warm worden gehouden!

Transfusies altijd verwarmd toedienen.

Steroïden en splenectomie zijn niet zinvol.

• Transfusie: In verwarmd systeem bij 37ºC langzaam toedienen onder klinische bewaking (klinisch).
• Rituximab (375 mg/m², 1x / week over 4 weken) leidt tot een respons percentage ~ 50%, maar PFS mediaan 9 maanden.
• Rituximab-Bendamustine (ORR ~80%, PFS > 88 maanden).
• De complementremmer sutimlimab is – onder voorwaarden – beschikbaar via ODAP. Aanspreekpunt in Amsterdam UMC zijn Dr. Josephine Vos en Dr. Sophie Bernelot Moens, of via ODAP-sutimlimab@amsterdamumc.nl  Behandeling dient plaats te vinden in een ODAP centrum. Zie ook artikel ODAP sutimlimab op deze site. 

Fulminante AIHA

Elk jaar overlijden er mensen aan fulminante AIHA, deze patiënten met hevige (intravasculaire) hemolyse verdienen klinische opname (laagdrempelig IC) en nauwe monitoring, en overleg AIHA-gespecialiseerde hematoloog.

Zie artikel Fulminante AIHA NTVH (003).

 

De complementremmer sutimlimab is – onder voorwaarden- beschikbaar via ODAP voor koude agglutinatie ziekte ook in de acute setting. Aanspreekpunt in het Amsterdam UMC zijn Dr. Josephine Vos en Dr. Sophie Bernelot Moens en buiten kantoortijd de dienstdoende hematoloog Amsterdam UMC. Als de patient (mogelijk) voldoet zal de patient via Siiloo via dr. Vos of dr. Bernelot Moens in de indicatiecommissie voorgelegd worden en moet de patient worden overgenomen naar een ODAP centrum.

Literatuur

• Jäger U et al. Diagnosis and treatment of autoimmune hemolytic anemia in adults: Recommendations from the First International Consensus Meeting. Blood Rev. 2020 May;41:100648.
• Wilma Barcellini, Bruno Fattizzo; How I treat warm autoimmune hemolytic anemia. Blood2021; 137 (10): 1283–1294.
• Sigbjørn Berentsen; How I treat cold agglutinin disease. Blood 2021; 137 (10): 1295–1303

 

Praktische tips

 – 

Patiëntinformatie

• AIHA contactgroep
• Patienteninformatie AIHA Stichting zeldzame bloedziekten 

 

 

Bijzonderheden 

Het Amsterdam UMC is erkend door Ministerie van VWS als expertise centrum voor behandeling van AIHA.

Bijlagen

• Overzicht regionale studies 
• Overzicht standaardbehandelingen: nvt
• Overzicht landelijke studies 

Domeinverantwoordelijke Amsterdam UMC

• Dr. Josephine Vos

 

Wijzigingen t.o.v. vorige versie

Versie 2:  01feb2024: toevoeging rondom ODAP sutimlimab, link naar AIHA studies. Verwijzing naar artikel over behandeling (volgt) 

18jan24: link gerepareerd naar patienteninformatie