Definities

NIH criteria (Filipovich BBMT 2005):

	Optreden na SCT / DLI	Kenmerken van aGvHD	Diagnostische / karakteristieke (distinctive) kenmerken van cGvHD
Acuut
Klassiek	< 100 dagen	Ja	Nee
Persisterend, recidiverend, late-onset	> 100 dagen	Ja	Nee
Chronisch
Klassiek	geen limiet	Nee	Ja
Overlap	geen limiet	Ja	Ja

Classificatie acute GvHD

(Glucksberg/Przepiorka criteria BMT 1995):

Stadium	Huid	Lever	Maagdarmkanaal
0	Geen rash	bilirubine < 33 µmol/l	< 500 cc diarree/dag
1	Maculopapulaire rash < 25% lich. opp.	bilirubine < 50 μmol/l	500 – 1000 cc diarree/dag of persisterende nausea zonder diarree*
2	Maculopapulaire rash 25 – 50% lich. opp.	bilirubine 50 – 102 μmol/l	1000 – 1500 cc diarree/dag
3	Maculopapulaire rash > 50% lich. opp.	bilirubine 102 – 255 μmol/l	> 1500 – 2000 cc diarree/dag
4	Gegeneraliseerde erytrodermie + bullae	bilirubine > 255 μmol/l	> 2000 cc diarree/dag of heftige buikpijn met of zonder ileus
* met histologisch bewijs voor GvHD in maag / duodenum

Graad
I	Huid: stadium 1 – 2 en lever: stadium 0 en darm: stadium 0
II	Huid: stadium 3 of lever: stadium 1 of darm: stadium 1
III	Lever: stadium 2 – 3 of darm: stadium: 2 – 4
IV	Huid of lever: stadium 4

Diagnostiek van acute GvHD

• Huidafwijkingen: huidbiopt.
• Diarree:
  • Faeceskweken:
    • Bacterieel: banaal en Clostridium
    • Viraal
  • Endoscopie:
    • Minimaal sigmoïdoscopie, bij twijfel over diagnose coloscopie met seriële biopten (rectum, sigmoïd, colon transversum, colon ascendens, ileum) voor PA en microbiologie (CMV PCR).
  • 24 uurs volume faeces meten.
• Nausea / vomitus:
  • Endoscopie:
    • Gastroduodenoscopie met biopten (maag, duodenum) voor PA.
• Bij geïsoleerde onverklaarde leverenzym- / bilirubinestijging: overweeg leverbiopt (na controle stolling).

Behandeling acute GvHD

Behandeling acute GvHD
Graad I	Corticosteroïd crème 1 – 2 dd (b.v. 0.1% triamcinolon of betamethason 0.05%) op aangetaste gebieden, tot rash verdwenen is. Tijdens therapie preventiebeleid met CsA en MMF continueren. Cave fotosensibiliteit huid: zonlicht vermijden (zonwerende crème gebruiken) en fotosentizerende medicijnen vermijden (o.a. doxycycline).   NB: in geval van graad I acute GvHD met meerdere risicofactoren (≥ 3), dan valt pre-emptieve behandeling als graad II met prednison 1 mg/kg/dag te overwegen, waarbij de volgende risicofactoren in aanmerking worden genomen (SORT level C): Donor = MUD. MUD met een minder dan 10/10 HLA match. Vrouwelijke donor voor een mannelijke patiënt. GvHD profylaxe met alleen ciclo / MMF. Hoog CD3 getal bij infusie (> 250 x 106/kg). Optreden van GvHD vroeg na transplantatie; vóór herstel van neutrofielen > 1.0 x 109/l. Sub-therapeutische ciclosporine spiegels na transplantatie; < 150 µg/l op 2 opeenvolgende metingen.
Graad IIa	= Stadium I van de darm in combinatie met lever stadium 0 en huid stadium 0 – 2. Start prednison 1 mg/kg/dag naast de lopende immunosuppressiva.
Graad IIb	= Huid stadium 3 of lever stadium 1 in combinatie met darm stadium 0 – 1. Start prednison 2 mg/kg/dag. CsA continueren danwel hervatten; per os of intraveneus.         OF Zo mogelijk inclusie in studie (HOVON 112).
Graad III – IV	Eerstelijnstherapie buiten studieverband: Opname indien orale intake en medicatie inname niet gewaarborgd. Prednison 2 dd 1 mg/kg/d per os of intraveneus. CsA continueren danwel hervatten; per os of intraveneus.   Algemene adviezen bij graad II – IV: Bij CR start het afbouwschema na min. 14 dagen behandeling. Bij PR hoge dosering nogmaals 14 dagen handhaven. Stop MMF (of mycofenolzuur indien in HOVON 96). Bij betrokkenheid darm: overweeg toevoeging van budesonide capsules 3 dd 3 mg. Bij betrokkenheid van de lever: ursodeoxycholzuur 2 dd 300 mg per os tot normalisatie leverenzymen / bilirubine. Zie appendix 2 voor responscriteria. Zie appendix 3 voor voedingsschema.   Afbouwschema prednison voor acute GvHD: Stap 1: dosis halveren. Stap 2: afbouwen met 20 mg per week tot 40 mg/dag. Stap 3: afbouwen met 10 mg per week tot 20 mg/dag. Stap 4: afgebouwen met 5 mg per week tot 0. Afbouwen alleen continueren bij behoud van goede respons. Als prednison is afgebouwd, ciclosporine 4 – 6 weken na staken van prednison (maar niet vóór dag +180) afbouwen met 10% per week.   Eerstelijnstherapie in studieverband: HOVON 112: Zie protocol voor details.
Steroïd refractaire GvHD	Er kan op grond van de literatuur geen sluitende definitie gegeven worden van steroïd-refractoriteit.   Buiten studieverband houden wij aan: Indien progressie na 7 dagen prednisonbehandeling of < PR na 14 dagen behandeling of geen CR na 28 dagen. Indien geen lopende studie of geen inclusie mogelijk dan gelden ruxolitinib, MSC of ATG als meest aangewezen behandelmogelijkheden, waarbij de SCT werkgroep vooralsnog geen voorkeur uit kan spreken op basis van de huidige beschikbare literatuur. Zodra gestart wordt met 2e lijnsbehandeling wordt geadviseerd de prednison af te bouwen conform het schema zoals ook in de eerstelijn gebruikt wordt.   In studieverband: HOVON 113; alleen nog in AMC operationeel. Fecestransplantatie (contact: m.d.hazenberg@amc.uva.nl).   Experimenteel: Veelbelovende data zijn beschikbaar aangaande behandeling met vedolizumab bij aGvHD (Floisand BBMT 2017).

Profylactische maatregelen

• CMV / EBV monitoring volgens bijbehorende documenten; zie CMV monitoring, EBV monitoring.

 

• Schimmelprofylaxe:
  • VUmc: Start schimmelprofylaxe in elk geval bij hoge dosis prednison > 1 mg/kg. Indien toxiciteit optreedt, bepaalt het individuele risicoprofiel (eerdere invasieve Aspergillose, duur expositie aan prednison) de noodzaak voor continueren. Bij patiënten met een hoog risicoprofiel wordt geadviseerd schimmelprofylaxe zo mogelijk te continueren gedurende de gehele periode van prednisongebruik. Als er geen voriconazol of posaconazol wordt gebruikt, geef dan wel profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50 mg.
  •  AMC  : posaconazol wordt niet als primaire profylaxe, maar alleen als secundaire profylaxe gegeven. Geef bij patiënten die niet eerder pulmonale aspergillose hebben doorgemaakt, alleen profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50 mg. In plaats van continu fluconazolgebruik kan patiënt ook geïnstrueerd worden deze behandeling ‘on demand’ te gebruiken bij klachten van orale candidiasis.
  • Doseringen: posaconazol 1 dd 300 mg (tabletten) per os.
    Bij twijfel over adequate resorptie spiegels bepalen na minimaal 5 dagen gebruik (cave verlaagde spiegels bij gebruik protonpompremmer).
    Z.n. overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg of posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus.

 

• Microbiële profylaxe:
  • VUmc: bij intestinale GvHD: profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal; bij niet-intestinale GvHD geen antibiotische profylaxe (dus wel antifungale).
  • AMC  : ciproxin alleen bij darmbetrokkenheid en neutropenie.   

 

• Protonpompremmer.
• Alendroninezuur 1 x per week 70 mg per os.
• Calciumzout / vitamine D3 1 dd 500 mg/800 I.E. per os.
• Denk bij langdurige GVHD van de darm aan regelmatige controle van elektrolyten incl. bicarbonaat en albumine en blijf alert op eventuele andere oorzaken van diarree (bijv. CMV colitis), dus verricht bij uitblijven respons opnieuw darmonderzoek.

Wijzigingen t.o.v. eerdere versie

Gewijzigd op 06-06-2017 (versie 1.2):

 

Classificatie acute GvHD,

toegevoegd:

• Stadium 0.

aangepast:

• Stadium 3: > 1500 cc diarree/dag, naar > 1500 – 2000 cc diarree/dag.
• Stadium 4: heftige buikpijn met of zonder ileus, naar > 2000 cc diarree/dag of heftige buikpijn met of zonder ileus.

 

Behandeling acute GvHD,

toegevoegd:

• Graad I: NB: in geval van graad I acute GvHD met meerdere risicofactoren (≥ 3), dan valt pre-emptieve behandeling als graad II met prednison 1 mg/kg/dag te overwegen, waarbij de volgende risicofactoren in aanmerking worden genomen (SORT level C): + alle factoren.
• Graad IIa
• Graad IIb
• Graad III – IV: CSA continueren danwel hervatten, per os of intraveneus.
• Graad III – IV: algemene adviezen bij graad II – IV.
• Onderdeel: steroïd refractaire GvHD.

verwijderd:

• Graad 2 – 4: behandeling + ondersteunende maatregelen.
• Tweedelijn- en derdelijns therapie in en buiten studieverband.

 

Profylactische maatregelen,

toegevoegd:

• Schimmelprofylaxe: onderdeel; doseringen posaconazol.
• Onderdeel; microbiële profylaxe.

aanpassing:

• Schimmelfprofylaxe bij VUmc.

 

 

Gewijzigd op 14-12-2016:

 

Schema, behandeling acute GvHD: graad 2 – 4; ondersteunende maatregelen,

toegevoegd:

• bij intestinale GvHD: profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal.

verwijderd:

• bij intestinale GvHD: profylaxe middels meronem 3 dd 1000 mg.

 

Profylactische maatregelen: microbiele profylaxe,

toegevoegd:

• VUmc: bij intestinale GvHD: profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg oraal

verwijderd:

• VUmc: bij intestinale GvHD: profylaxe middels meronem 3 dd 100 mg

 

 

Gewijzigd op 06-06-2016:

 

Schema, behandeling acute GvHD: graad 2 – 4; ondersteunende maatregelen,

toegevoegd:

• bij intestinale GvHD: profylaxe middels meronem 3 dd 1000 mg intraveneus.

verwijderd:

• bij intestinale GvHD: profylaxe middels levoflaxacin.

 

Profylactische maatregelen: posaconazol,

toegevoegd:

• Z.n. overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg of posaconazol 1 dd 300 mg.
• VUmc, bij intestinale GvHD: profylaxe middels meronem 3 dd 1000 mg.

verwijderd:

•  bij intestinale GvHD: profylaxe middels levofloxacin 1 dd 500 mg per os.