GvHD_Chronisch

Versie:

Publicatiedatum:

06-11-2024

Auteur(s):

Marijn Gillissen

ID:

MATCH-CGH-012

Diagnostiek en classificatie van chronische GvHD

Diagnose cGvHD (zie tabel 1 en 2):

Aanwezigheid van 1 diagnostische bevinding of
Aanwezigheid van 1 karakteristieke (distinctive) bevinding bevestigd door histologisch, radiologisch of ander (bijv. Schirmer test) onderzoek met uitsluiting van andere potentiële oorzaken.

Classificatie van cGvHD (zie tabel 1 en 2):

Mild:
≤ 2 orgaanlokalisaties (long uitgesloten) met orgaan score 1
Moderate:
≥ 1 orgaanlokalisaties met orgaan score 2
OF
≥ 3 orgaanlokalisaties met orgaan score 1
OF
Longlokalisatie score 1
Severe:
Orgaan score 3 in welk orgaan dan ook
OF
Longlokalisatie score ≥ 2

Tabel 1. Signs and symptoms of cGvHD

AP indicates alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; AIHA, autoimmune hemolytic anemia, ITP, idiopathic thrombocytopenic purpura. ¹In all cases, infection, drug effect, malignancy, or other causes must be excluded. ² Can be acknowledged as part of the chronic GVHD manifestations if diagnosis is confirmed. ³ Common refers to shared features by both acute and chronic GVHD. ⁴ BOS can be diagnostic for lung chronic GVHD only if distinctive sign or symptom present in another organ (see text). ⁵ Pulmonary entities under investigation or unclassified. ⁶ Diagnosis of chronic GVHD requires biopsy.
Organ or Site	Diagnostic (Sufficient to Establish the Diagnosis of Chronic GvHD)	Distinctive¹ (Seen in Chronic GVHD, but Insufficient Alone to Establish a Diagnosis of Chronic GvHD)	Other Features or Unclassified Entities²	Common (Seen with Both Acute and Chronic GvHD)³
Skin	Poikiloderma Lichen planus-like features Sclerotic features Morphea-like features Lichen sclerosus-like features	Depigmentation Papulosquamous lesions	Sweat impairment Ichthyosis Keratosis pilaris Hypopigmentation Hyperpigmentation	Erythema Maculopapular rash Pruritus
Nails		Dystrophy Longitudinal ridging, splitting, or brittle features Onycholysis Pterygium unguis Nail loss (usually symmetric; affects most nails)
Scalp and body hair		New onset of scarring or nonscarring scalp alopecia (after recovery from chemoradiotherapy) Loss of body hair Scaling	Thinning scalp hair, typically patchy, coarse, or dull (not explained by endocrine or other causes) Premature gray hair
Mouth	Lichen planus-like features	Xerostomia Mucoceles Mucosal atrophy Ulcers Pseudomembranes		Gingivitis Mucositis Erythema Pain
Eyes		New onset dry, gritty, or painful eyes Cicatricial conjunctivitis Keratoconjunctivitis sicca Confluent areas of punctate keratopathy	Photophobia Periorbital hyperpigmentation Blepharitis (erythema of the eyelids with edema)
Genitalia	Lichen planus-like features Lichen sclerosus-like features Females: Vaginal scarring or clitoral / labial agglutination Males: Phimosis or urethral / meatus scarring or stenosis	Erosions Fissures Ulcers
GI tract	Esophageal web Strictures or stenosis in the upper to mid third of the esophagus		Exocrine pancreatic insufficiency	Anorexia Nausea Vomiting Diarrhea Weight loss Failure to thrive (infants and children)
Liver				Total bilirubin, AP, ALT > 2 x ULN
Lung	Bronchiolitis obliterans diagnosed with lung biopsy BOS⁴	Air trapping and bronchiectasis on chest CT	Cryptogenic organizing pneumonia Restrictive lung disease⁵
Muscles, fascia, joints	Fasciitis Joint stiffness or contractures secondary to fascitis or sclerosis	Myositis or polymyositis⁶	Edema Muscle cramps Arthralgia or arthritis
Hematopoietic and immune			Thrombocytopenia Eosinophilia Lymphopenia Hypo- or hypergammaglobulinemia Autoantibodies (AIHA and ITP)

Tabel 2. Organ scoring of cGvHD

	SCORE 0		SCORE 1	SCORE 2		SCORE 3
PERFORMANCESCORE: KPS / ECOG / LPS	☐ Asymptomatic and fully active (ECOG 0; KPS or LPS 100%)		☐ Symptomatic, fully ambulatory, restricted only in physically strenuous activity (ECOG 1, KPS or LPS 80-90%)	☐ Symptomatic, ambulatory, capable of selfcare, > 50% of waking hours out of bed (ECOG 2, KPS or LPS 60-70%)		☐ Symptomatic, limited self-care, > 50% of waking hours in bed (ECOG 3-4, KPS or LPS <60%)
SKIN¹ Score % BSA GVHD features to be scored by BSA: Check all that apply: ☐ Maculopapular rash / erythema ☐ Lichen planus-like features ☐ Sclerotic features ☐ Papulosquamous lesions or ichthyosis ☐ Kerastosis pilaris-like GVHD	☐ No BSA involved		☐ 1 – 18% BSA	☐ 19 – 50% BSA		☐ > 50% BSA
Skin features score:	☐ No sclerotic features			☐ Superficial sclerotic features “not hidebound” (able to pinch)		☐ Deep sclerotic features “Hidebound” (unable to pinch) Impaired mobility Ulceration
MOUTH	☐ No symptoms		☐ Mild symptoms with disease signs, but not limiting oral intake significantly	☐ Moderate symptoms with disease signs with partial limitation of oral intake		☐ Severe symptoms with disease signs on examination with major limitation of oral intake
EYES	☐ No symptoms		☐ Mild dry eye symptoms, not affecting ADL (requirement of lubricant eyedrops ≤ 3 x per day)	☐ Moderate dry eye symptoms, partially affecting ADL (requiring lubricanting eyedrops > 3 x per day or punctal plugs), WITHOUT new visionimpairment due to KCS		☐ Severe dry eye symptoms, significantly affecting ADL (special eyeware to relieve pain) OR unable to work, because of ocular symptoms OR loss of vision due to KCS
GI TRACT	☐ No symptoms		☐ Symptoms without significant weight loss (< 5%)²	☐ Symptoms associated with mild to moderate weight loss (5 – 15%) OR moderate diarrhea without significant interference with daily living		☐ Symptoms associated with significant weight loss > 15%, requires nutritional supplement for most calorie needs OR esophageal dilation OR severe diarrhea with significant interference with daily living
LIVER	☐ Normal total bilirubin and ALT or AP < 3 x ULN		☐ Normal total bilirubin with ALT ≥ 3 – 5 x ULN or AP ≥ 3 x ULN	☐ Elevated total bilirubin, but ≤ 3 mg/dl (≤ 50 µmol/L) or ALT > 5 x ULN		☐ Elevated total bilirubin > 3 mg/dl (> 50 µmol/L)
LUNGS³ Symptom score:	☐ No symptoms		☐ Mild symptoms (shortness of breath after climbing one flight of steps)	☐ Moderate symptoms (shortness of breath after walking on flat ground)		☐ Severe symptoms (shortness of breath at rest; requiring O²
Lung score:	☐ FEV1 ≥ 80%		☐ FEV1 60 – 79%	☐ FEV1 40 – 59%		☐ FEV1 ≤ 39%
JOINTS AND FASCIA	☐ No symptoms		☐ Mild tightness of arms or legs, normal or mild decreased range of motion (ROM) AND not affecting ADL	☐ Tightness of arms or legs OR joint contractures, erythema thought due to fasciitis, moderate decrease ROM AND mild to moderate limitation of ADL		☐ Contractures WITH significant decrease of ROM AND significant limitation of ADL (unable to tie shoes, button shirts, dress self etc.)
GENITAL TRACT	☐ No symptoms		☐ Mild signs⁴and females with or without discomfort on gynecologic exam	☐ Moderate signs and may have symptoms with discomfort on gynecologic exam		☐ Severe signs with or without symptoms
OVERALL GVHD SEVERITY (Opinion of the evaluator)	☐ No GVHD		☐ Mild	☐ Moderate		☐ Severe
Other indicators, clinical manifestations or complications related to chronic GVHD (check all that apply and assign a score to its severity (0 – 3) based on its functional impact where applicable (none – 0, mild – 1, moderate – 2, severe – 3)
Ascites (serositis)___ Myasthenia Gravis___ Polymyositis___ Platelets < 100,000/μl ___		Pericardial Effusion___ Nephrotic syndrome___ Weight loss > 5% without GI symptoms___			Pleural Effusion(s)___ Peripheral Neuropathy___ Eosinophilia > 500μl___ Other___
ECOG indicates Eastern Cooperative Oncology Group; KPS, Karnofsky Performance Status; LPS, Lansky Performance Status; BSA, body surface area; ADL, activities of daily living; KCS, keratoconjunctivitis sicca; AP, alkaline phosphatase; ALT, alanine aminotransferase; ULN, normal upper limit. ¹ Skin scoring should use both percentage of BSA involved by disease signs and the cutaneous features scales. When a discrepancy exists between the percentage of total body surface (BSA) score and the skin feature score, OR if superficial sclerotic features are present (Score 2), but there is impaired mobility or ulceration (Score 3), the higher level should be used for the final skin scoring. ² Weight loss within 3 months. ³Lung scoring should be performed using both the symptoms and FEV1 scores whenever possible. FEV1 should be used in the final lung scoring where there is discrepancy between symptoms and FEV1 scores. ⁴ To be completed by specialist or trained medical providers.

Behandeling chronische GvHD

Behandeling chronische GvHD

symptomatisch mild

Lokale therapie:

Huid: corticosteroïdcrème 1 – 2 dd (b.v. 0.1% triamcinolon of betamethason 0.05%) tot rash verdwenen is.
Ogen: conserveermiddelvrije kunsttranen (Hyabak, duratears monofree) of carbomeer ooggel (2 mg/g).
Oropharynx: Zie Richtlijn-Orale-GvHD.pdf (hematologie.nl)

moderate / severe

Prednison 1 dd 1 mg/kg per os.
Tacrolimus hervatten in dosis waarmee eerder adequate bloedspiegels werden bereikt; bedenk: effectiviteit van Tacrolimus in deze setting is alleen bewezen bij een trombocytopenie < 100, dus bij eerdere toxiciteit of andere bezwaren kan de Tacrolimus achterwege gelaten worden.
Bij leverbetrokkenheid: ursodeoxychol 2 dd 300 mg per os tot normalisering leverenzymen / bilirubine.

Prednison afbouwschema bij chronische GvHD

Week	Dosering, mg/kg
0	1.0
2	1.0 / 0.5* (te starten binnen 2 weken na het bereiken van een objectieve verbetering)
4	1.0 / 0.25*
6	1.0 om de dag (deze dosering continueren tot alle klinische manifestaties zijn verdwenen)
8	0.70 om de dag (te starten als alle klinische manifestaties zijn verdwenen)
10	0.55 om de dag
12	0.45 om de dag
14	0.35 om de dag
16	0.25 om de dag
18	0.20 om de dag
20	0.15 om de dag
22	0.10 om de dag

* Alternerend ene dag 1.0 en andere dag 0.5 of 0.25.

Als een exacerbatie optreedt, verhoog dan de dosis met 2 levels. De betreffende dosering kan dan eerst 2 – 4 weken dagelijks gegeven worden, daarna weer teruggaan naar het alternerende schema. Vervolgens 3 maanden zo doorgaan voor weer een dosisverlaging uit te voeren.

Richtlijnen voor het starten van 2de lijnsbehandeling:

Progressie ondanks behandeling met prednison 1 mg/kg/dag gedurende minstens 2 weken.
Stabiele ziekte ondanks behandeling met prednison > 0.5 mg/kg/dag gedurende minstens 1 maand.
Uitblijven van respons na 1 maand standaard behandeling.
Niet kunnen afbouwen van prednison < 1 mg/kg/dag 2 maanden na starten.
Significante toxiciteit van de behandeling.

Internationaal is er geen consensus over de optimale tweedelijns behandelingsstrategie.

Keuzes voor behandelingen worden gemaakt o.b.v. ervaring, gebruiksgemak, risico op toxiciteit, lokale beschikbaarheid en kans op relapse van de primaire ziekte.

Een overzicht van de beschikbare therapieën en mate van beschikbaar wetenschappelijk bewijs volgens de SORT criteria staat gegeven in onderstaande tabel, waarbij de SCT werkgroep vooralsnog geen voorkeur uit kan spreken, dus de volgorde geen hiërarchie aangeeft.

Onderstaande tabel geeft daarom de in te zetten optie in alfabetische volgorde weer.

Behandeling	Dosering	% Respons	Overleving	Level of Evidence (SORT)
Imatinib	100 – 200 mg/dag	30 – 79%	84% na 1.5 jaar	B
Methotrexaat	7.5 mg/m²/week	77.6%	92% na 1 jaar	B
MSC	1 – 4 infusies van 0.6 x 10⁶ cellen/kg lichaamsgewicht	50 – 74% (CR + PR)	78% na 2 jaar	B
Mycofenolaat mofetil	2 x /dag 1000mg	7/11 en 6/23	onbekend	B
Rituximab	375 mg/m² i.v. 1 x /week gedurende 4 weken	27 – 66%	84% na 1 jaar	B
Ruxolitinib	2 x /dag 5 – 10 mg	85.4%	97.4% na 6 maanden	C

Indien beschikbaar blijven ook PUVA, UVA lichttherapie en ECP behandelingen die overwogen kunnen worden.

In studieverband:

Fecestransplantatie (contact: m.d.hazenberg@amc.uva.nl).
In ontwikkeling: ruxolitinib.

Experimenteel:

Veelbelovende data zijn beschikbaar aangaande behandeling met ibrutinib bij cGvHD (abstract Miklos Blood 2016).

BOS

Voor VUmc zie Bronchiolitis Obliterans Syndroom Protocol.

Voor AMC zie pulmonale afwijkingen, niet infectieus, na allogene stamceltransplantatie (JHM-ENP-099).

Profylactische maatregelen

CMV / EBV monitoring volgens bijbehorende documenten; zie CMV monitoring, EBV monitoring.

Schimmelprofylaxe:
- Start schimmelprofylaxe in elk geval bij hoge dosis prednison > 1 mg/kg. Indien toxiciteit optreedt, bepaalt het individuele risicoprofiel (eerdere invasieve Aspergillose, duur expositie aan prednison) de noodzaak voor continueren. Bij patiënten met een hoog risicoprofiel wordt geadviseerd schimmelprofylaxe zo mogelijk te continueren gedurende de gehele periode van prednisongebruik. Als er geen voriconazol of posaconazol wordt gebruikt, geef dan wel profylaxe voor orale candidiasis, te weten fluconazol 1 dd 50mg.
- Doseringen: posaconazol 1 dd 300 mg (tabletten) per os.
  Bij twijfel over adequate resorptie spiegels bepalen na minimaal 5 dagen gebruik (cave verlaagde spiegels bij gebruik protonpompremmer).
  Zo nodig overgaan op voriconazol 2 dd 200 mg of posaconazol 1 dd 300 mg intraveneus.
Protonpompremmer.
Alendroninezuur 1 x per week 70 mg per os.
Calciumzout / vitamine D3 1 dd 500 mg / 800 I.E. per os.

Wijzigingen t.o.v. vorige versie 6-11-2024

Verwijzing naar richtlijn orale GvHD
Tabel 1 en 2 toegevoegd.
Tacrolimus i.p.v. ciclosporine
Afbeelding verwijderd.
Schimmelprofylaxe aangepast.